Una ola de omicron

Desde el inicio del año Argentina y gran parte del mundo vivió una nueva ola del SARS-CoV-2, pero esta vez con la variante ómicron. Ya en diciembre de 2021 se podía presagiar que esta variante sería un punto de inflexión en esta crisis, y de hecho lo está siendo en varios aspectos. Suponíamos que esta variante iba a cambiar el curso de la pandemia y realmente lo está haciendo. No solo en la dinámica de la epidemia ha cambiado, sino incluso en el curso clínico de la enfermedad, ya que se consolidó como el virus respiratorio más contagioso que conocemos en el que las actuales vacunas pueden evitar la enfermedad pero no la infección.

Ya sabemos de la impresionante suba de infecciones que se dieron en todo el mundo. La aspiración ahora es poder decir que lo vimos solo una vez en la vida. Si esta ola es benigna quedará a criterio de quien lea, pero en Argentina desde el 1 de enero enfermaron más de 3 millones de personas (un 6% de la población) y murieron 5880 personas (según el Ministerio de Salud). Pero la idea original de "salvar el verano" se cumplió con todo éxito. Esto último promovido por todos, sin duda en un contexto de "cansancio pandémico" que todos compartimos en el sentimiento, pero quizás no en las formas de abandonar la pandemia. Las decisiones que se toman son políticas o de política económica, por lo que seguir escuchando que las decisiones se toman en base a evidencias científicas es simplemente una mentira. En ese sentido deben leerse las decisiones de abandonar las medidas de prevención no farmacológicas en países como Dinamarca o Suecia, la decisión de dar un alta temprana como a los 7 días sin un test ni siquiera de antígenos para reiniciar el trabajo, o directamente sugerir que los infectados no se aislen (como hará Reino Unido), etc. Si hubo medidas de prevención en Argentina no se han notado en el verano, por lo que no extraña que a algunos les resulte insultante que debamos preocuparnos por la existencia o no de protocolos en el ámbito escolar.

El número de casos llegó en Argentina hasta una media semanal de más de 2500 casos por millón de habitantes, pero en Israel llegó a los 11 mil, Dinamarca a las 8 mil y Chile está cerca de los 1800 casos. Dinamarca es motivo de atención porque ahi se hizo dominante una subvariante de ómicron conocida como BA.2 (1), que hasta ahora muestra una mayor contagiosidad pero con el mismo escape inmunológico que la variante original de ómicron. En Sudáfrica ya la nueva sub-variante reemplazó a la original pero el número de casos siguió bajando. En términos generales la dinámica de esta ola fue predecible, ya que en todos los países se está dando de igual forma. 

Aunque el modo de conteo ha cambiado en Argentina (ya la PCR se indica en mayores de 60 o con factores de riesgo) no hay duda que el número de casos baja. Esto lo podemos saber porque: 1. Porque habia comenzado a descender antes de los cambios 2. Porque sucede también en provincias que tardaron en hacer los cambios 3. Porque sucede en otros países 4. Porque disminuye la positividad  y 5. Porque aun en aquellos que deben testearse también baja el número de casos. Ninguno de estos argumentos por sí solo puede ser suficiente, pero seguramente todos juntos hacen que no tengamos dudas. Si se hiciera una medición en aguas residuales, también pudiera servir para demostrar esto, como se hace en Madrid. Esto es relevante ya que el número de casos deja de ser una variable tan fiable para seguir la epidemia, aunque abandonado el método censal (registrar todos los casos) sería bueno tener algunas cohortes centinelas para seguir valorando la evolución (método estadístico). 

En este gráfico podemos ver la evolución de los casos, de las internaciones en UCI y las muertes en la ciudad de Buenos Aires para la segunda ola (variante gama) y la tercer ola (con variantes gama, delta y a partir del 25 de diciembre con ómicron).  Se destaca, y es algo que se ve en todos los gráficos que aunque el número de casos fue de 5 o más veces mayor, la mortalidad no se acopló. En el caso de la ciudad de Buenos Aires uno espera que la mortalidad sea mayor ya que es la población más "envejecida" de Argentina, aunque también uno de los distritos más vacunados (90% con al menos dos dosis). 

Un gráfico muy parecido se puede observar en Londres, Alemania y también en España o este otro gráfico de España. Solo por dar más ejemplos, porque estos gráficos se están reproduciendo en cada uno de los países donde la variante ómicron está llegando.

 

 

 

Este gráfico ("en espejo") también puede ser relevante para mostrar lo que sucedió en Argentina

El predominio de la variante delta fue limitado en el tiempo, aunque hoy ya se puede asegurar que la variante gama que padecimos en la segunda ola no tuvo nada que envidiar si la medimos en términos de mortalidad. Se debiera recordar aquí que en noviembre de 2021 nos preparabamos para una ola pero con la variante delta.

Otro de los cambios que no se puede graficar se dá con todas las internaciones. En algunos reportes hasta el 50% de las internaciones con covid fueron incidentales. Es decir que se contagiaron con covid en el ámbito hospitalario donde ya estaban internados por otras causas, o bien se internaban por otras causas y se les diagnosticaba covid. Asi en Escocia o Dinamarca comenzó a reportarse a los pacientes internados como "con covid" o "por covid". 

Las infecciones durante la internación y el gran porcentaje de gente que ya se ha vacunado hace que cada vez sea menos importante saber que porcentaje de internados está vacunado o no. Si el 94% en la ciudad de Buenos Aires tiene al menos una vacuna, lo más probable es que la mayoría de los internados de ese distrito estén vacunados. El caso más extremo es: si el 100% estuviera vacunado, el 100% de los internados estaría vacunado. En realidad lo que necesitamos saber hoy, y que no existe existe el dato en forma local, es cual es la incidencia de casos, internaciones o muertes en vacunados con una, dos y tres dosis o ninguna. 

Estos datos si los tenemos desde Chile. Y los datos de Chile son relevantes porque el 90% se vacunó con dos dosis de Sinovac y una dosis adicional con Pfizer. Ya en Agosto había resultado importante un gran estudio que se había hecho en Chile, donde se había demostrado la efectividad con dos dosis. (Jara et al) Estudio este que había sido muy importante, porque demostró que la vacuna Sinovac era mucho mejor en "la vida real" que lo que era en los ensayos clínicos de fase 3. 

En este caso el gráfico nos dice que la incidencia de casos en no vacunados, con dos dosis y tres dosis es practicamente igual para la variante ómicron. Por lo que la efectividad de la vacuna para prevenir infecciones en Chile ha sido prácticamente nula. Contrariando los datos que hablan de una efectividad de entre un 30% a un 50% que se publican desde otros países. Por ejemplo, un estudio Holandés reporta una efectividad del 25% para dos dosis,  33% para inmunidad natural y se incrementan ambos al 76% con una dosis de refuerzo. (4) Lo cierto es que la evasión inmune no solo es para la inmunidad por vacunas, sino también para la infección natural, por lo que las reinfecciones han sido frecuentes. También se han reportado reinfecciones con ambas subvariantes de ómicron en Noruega.

Distinto es el caso de la mortalidad, ajustada por edad, el gráfico sigue siendo de Chile, donde se observa claramente una diferencia, no solo entre no vacunados y vacunados, sino entre quienes tienen una tercer dosis y quienes tienen dos dosis. Esto reafirma la necesidad de tener tres dosis. Aunque ya hace meses que pienso que ese debe ser el esquema inicial en adultos. 

Otros estudios con ajustes por otras variables también señalan una disminución de una mortalidad de un 86% y una disminución en los días de estadía (5).

 

 

 

En Uruguay los no vacunados murieron 2.5 veces más que los que tenían dos dosis, pero 16 veces más que los que tienen 3 dosis.

Con el avance de la vacunación cada vez es menos relevante hablar de la cobertura, al menos en lo que a temas médicos concierne. Aunque hasta hoy alrededor de 7.5 millones de personas mayores de tres años no han completado su esquema primario de vacunación. La discriminación por edades se puede observar en el gráfico. En el último mes se incrementó significativamente la cantidad de gente que se vacunó con su 3er dosis.

Argentina alcanzó el 77% de la población vacunada con dos dosis (un 82% de la población elegible, y un 27% con 3 dosis), o aun más en Chile (89%) o España (82%) lo que contrasta con Estados Unidos (64%) donde los movimientos antivacunas son fuertes, la población urbana está más envejecida y sobre todo padece de otras epidemias como la obesidad, factores todos que inciden en la mayor mortalidad de en ese país que sigue teniendo la mayor incidencia de mortalidad en el mundo por covid. 

En resúmen y hasta ahora:

La discusión sobre la "benignidad" de la variante ómicron sigue vigente. Esta discrepancia se agudiza en países que tienen mayor mortalidad como Estados Unidos donde la incidencia de muertes superó a los de la ola anterior y en España la mortalidad ha superado a la ocurrida en la 4ta y 5ta ola.. Lo cierto que en Argentina han muerto hasta hoy 5.880 personas durante esta ola que aun no ha terminado. La cantidad de infecciones ha llevado a que, si cada persona se hubiera contagiado una sola vez, el 19% de la población se ha infectado con covid, estos son 8.72 millones de personas. Aunque con la variante ómicron todos coinciden en que los números fueron más altos, pero no existen números para respaldar esa afirmación. La disminución del número de casos no supone pasar a una fase endémica. La confusión sobre el término endemia aún susbsiste en la prensa y en el discurso de opinólogos expertos. Argentina ha logrado vacunar al menos al 77% de su población y por encima del 90% a su población de mayor riesgo, pero todavía persisten 7.5 millones de personas mayores de 3 años que no se han vacunado. 

El mensaje de los gobiernos hoy es que solo se ocuparán de proveer vacunas, pero con esta variante hemos aprendido que las mismas no alcanzan para disminuir las infecciones. Poco o nada se ha hecho para mejorar la ventilación en ambientes escolares o de trabajo, lo que obviamente implica un costo que no se ha asumido aun, ni siquiera en establecimientos sanitarios. Tampoco se están proveyendo de mascarillas de mayor calidad. El personal de salud fue uno de los más afectados durante esta ola y todavía no sabemos en que medida estas infecciones podrán proteger a futuro. Si esta protección fuera efectiva aun en el mediano plazo pudiera darse el caso de que casi toda la población se encuentra ya inmunizada en los paises donde la variante ómicron está pasando, pero esta aun sigue siendo una hipótesis optimista que deberá ser comprobada. En contraparte, el número de personas con covid persistente seguramente se elevará. Pero la lección más importante, hasta ahora, es que hace tres meses atrás la variante ómicron era desconocida, por lo que debieramos estar atentos ante un virus que todavía pudiera darnos otras sorpresas. La duración de pandemias anteriores puede no ser relevante, se dieron en épocas en que la movilidad de las personas no era como lo es actualmente, y por ende la dinámica de las epidemias no son comparables. Si debemos seguir teniendo en cuenta que cuanto más infecciones hayan mayor es la probabilidad de que nuevas variantes aparezcan. Todavía no hay conclusiones de como apareció esta variante, pero la hipótesis de que pudiera haber aparecido en pacientes HIV positivos en el sur de áfrica, donde la infección es frecuente, es plausible y probable.

Referencias

1. Lo que se sabe sobre los sublinajes de la variante ómicron: Mahase E. Covid-19: What do we know about omicron sublineages? BMJ 2022; 376 :o358 doi:10.1136/bmj.o358

2. Mayor contagiosidad de la subvariante BA.2 frente a la original de ómicron en un estudio danés, entre 2 a 3 veces más que la variante de ómicron original. En: Transmission of SARS-CoV-2 Omicron VOC subvariants BA.1 and BA.2: Evidence from Danish Households. Frederik Plesner Lyngse, Carsten Thure Kirkeby, Matthew Denwood, Lasse Engbo Christiansen, Kåre Mølbak, Camilla Holten Møller, Robert Leo Skov, Tyra Grove Krause, Morten Rasmussen, Raphael Niklaus Sieber, Thor Bech Johannesen, Troels Lillebaek, Jannik Fonager, Anders Fomsgaard, Frederik Trier Møller, Marc Stegger, Maria Overvad, Katja Spiess, Laust Hvas Mortensen. medRxiv 2022.01.28.22270044; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044

3. Evasión a anticuerpos con variante ómicron: SARS-CoV-2 neutralization after mRNA vaccination and variant breakthrough infection. Christian Gaebler, Justin DaSilva, Eva Bednarski, Frauke Muecksch, Fabian Schmidt, et al medRxiv 2022.02.09.22270692; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.09.22270692 

4. Estudio en Holanda:  Protection of COVID-19 vaccination and previous infection against Omicron BA.1 and Delta SARS-CoV-2 infections, the Netherlands, 22 November 2021- 19 January 2022. Stijn P. Andeweg, Brechje de Gier, Dirk Eggink, Caroline van den Ende, Noortje van Maarseveen, Lubna Ali, Boris Vlaemynck, Raf Schepers, RIVM COVID-19 surveillance and
epidemiology team, Susan J. M. Hahne, Chantal Reusken, Hester E. de Melker, Susan van den Hof, Mirjam J. Knol. medRxiv 2022.02.06.22270457; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.06.22270457 

5. Disminución del 86% de la mortalidad con tres dosis y disminuyen los días de estadía: Andre Peralta Santos et al. Omicron (BA.1) SARS-CoV-2 variant is associated with reduced risk of hospitalization and length of stay compared with Delta (B.1.617.2). medRxiv 2022.01.20.22269406; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.20.22269406 

6.  Alejo JL, Mitchell J, Chang A, et al. Prevalence and Durability of SARS-CoV-2 Antibodies Among Unvaccinated US Adults by History of COVID-19. JAMA. Published online February 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1393

7. Efectividad frente a ómicron en Quatar en: Duration of protection of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines against symptomatic SARS-CoV-2 Omicron infection in Qatar. Hiam Chemaitelly, Houssein H. Ayoub, Sawsan AlMukdad, et al. medRxiv 2022.02.07.22270568; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.07.22270568 

8. Variante BA.2 1.4 más contagiosa, más virulenta que ómicron. Los autores promueven que sea denominada variante de interés: Virological characteristics of SARS-CoV-2 BA.2 variant.Daichi Yamasoba, Izumi Kimura, Hesham Nasser, Yuhei Morioka, Naganori Nao, Jumpei Ito et al. bioRxiv 2022.02.14.480335; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.14.480335

9. Variante BA.2 no es más grave que la variante original de ómicron en sudáfrica: Clinical severity of Omicron sub-lineage BA.2 compared to BA.1 in South Africa. Nicole Wolter, WAASILA JASSAT, DATCOV-Gen Author Group, Anne von Gottberg, Cheryl Cohen. medRxiv 2022.02.17.22271030; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.17.22271030 , algo parecido se publicó en Nature como revisión.

10. Otro estudio en Estados Unidos demuestra que la variante ómicron es más benigno que delta: COVID infection rates, clinical outcomes, and racial/ethnic and gender disparities before and after Omicron emerged in the US. Rong Xu, Lindsey Wang, Nathan A berger, pamela B davis, David C Kaelber, Nora D Volkow. medRxiv 2022.02.21.22271300; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.21.22271300

11.  Efectividad de la vacuna Moderna contra la infección y la hospitalización con Omicron o Delta. La población de estudio grande y diversa incluyó 26,683 casos positivos. La VE de 2 dosis contra la infección por Omicron a los 14–90 días fue del 44,0 % (IC 95 %, 35,1–51,6 %), pero disminuyó rápidamente. La VE de 3 dosis fue 93,7 % (92,2–94,9 %) y 86,0 % (78,1–91,1 %) contra la infección por Delta y 71,6 % (69,7–73,4 %) y 47,4 % (40,5–53,5 %) contra la infección por Omicron a los 14– 60 días y >60 días, respectivamente. La VE de 3 dosis fue del 29,4 % (0,3–50,0 %) frente a la infección por Omicron en personas inmunodeprimidas. La EV de 3 dosis frente a la hospitalización con Delta u Omicron fue >99 % en toda la población del estudio. Esto demuestra una efectiviad de 3 dosis alta y duradera contra la infección por Delta, pero una menor eficacia contra la infección por Omicron, particularmente entre las personas inmunodeprimidas. Sin embargo, la VE de 3 dosis de mRNA-1273 fue alta frente a la hospitalización con las variantes Delta y Omicron. Tseng, H.F., Ackerson, B.K., Luo, Y. et al. Effectiveness of mRNA-1273 against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01753-y

En Quatar: La efectividad de infectarse con BA.1 después de BA.2 disminuye en un 85%, y la posibilidad de infectarse con BA.2 después de BA.1 disminuye en un 95% . Protection of Omicron sub-lineage infection against reinfection with another Omicron sub-lineage. Hiam Chemaitelly, Houssein H. Ayoub, Peter Coyle, Patrick Tang, Hadi M. Yassine, Hebah A. Al-Khatib, Maria K. Smatti, Mohammad R. Hasan, Zaina Al-Kanaani, Einas Al-Kuwari, Andrew Jeremijenko, Anvar Hassan Kaleeckal, Ali Nizar Latif, Riyazuddin Mohammad Shaik, Hanan F. Abdul-Rahim, Gheyath K. Nasrallah, Mohamed Ghaith Al-Kuwari, Adeel A. Butt, Hamad Eid Al-Romaihi, Mohamed H. Al-Thani, Abdullatif Al-Khal, Roberto Bertollini, Laith J. Abu-Raddad. medRxiv 2022.02.24.22271440; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.24.22271440 

BA1 y BA.2 en Noruega, es raro pero posible: Occurrence and significance of Omicron BA.1 infection followed by BA.2 reinfection. Marc Stegger, Sofie Marie Edslev, Raphael Niklaus Sieber, Anna Cäcilia Ingham, Kim Lee Ng, Man-Hung Eric Tang, Soren Alexandersen, Jannik Fonager, Rebecca Legarth, Magdalena Utko, Bartlomiej Wilkowski, Vithiagaran Gunalan, Marc Bennedbæk, Jonas Byberg-Grauholm, Camilla Holten Møller, Lasse Engbo Christiansen, Christina Wiid Svarrer, Kirsten Ellegaard, Sharmin Baig, Thor Bech Johannesen, Laura Espenhain, Robert Skov, Arieh Sierra Cohen, Nicolai Balle Larsen, Karina Meden Sørensen, Emily Dibba White, Troels Lillebaek, Henrik Ullum, Tyra Grove Krause, Anders Fomsgaard, Steen Ethelberg, Morten Rasmussen. medRxiv 2022.02.19.22271112; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.19.22271112

El gráfico de vacunación en Argentina pero en porcentajes. 

Ocupación en UCI

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Sobre la levedad de omicron

Hasta el 15 de febrero de 2022 Gierli y colaboradores estiman entre 170.000 y 250.000 casos diarios en Inglaterra por la variante ómicron (1). Hoy con un promedio de casos semanal de 130.000 es posible que hasta esos datos sean conservadores luego de que termine de escribir esto. Del mismo modo que hace no más de una semana me parecía exagerado pensar en 100.000 casos diarios para Argentina. El esfuerzo ya se está dando en el primer nivel de atención, que es siempre el nivel de la primera respuesta. Este nivel ha sido ignorado por los gobiernos durante toda la crisis, en todos los países, ya que las mayores inversiones se han dado en cuidados intensivos. Aun asi se estima un incremento también en los cuidados intensivos (está aumentando la ocupación en los últimos días) por lo que es imprescindible volver a medidas de cuidado universal como ventilación interior, distancia social y el uso de mascarillas.

Resulta imposible hacer pronósticos sobre el número de casos, pero en un contexto con alta circulación comunitaria e incremento de las infecciones, el mismo Gordon Shumway estimó que en en los primeros días de enero de 2022 no sería dificil alcanzar los 70 mil casos (aunque ómicron crece en forma exponencial y Shumway nunca acertó un pronóstico). Los números los estamos escuchando en todos lados, por lo que es mejor centrarse en difundir lo que creo que todos esperamos, y es saber sobre la gravedad que esta nueva ola pudiera traer a países más vacunados aunque con población de mayor edad que la que se vió en Sudáfrica. Sin duda la información es auspiciosa. Veamos:

✔ Un estudio del Sistema Nacional de Vigilancia de Enfermedades Transmisibles de Sudáfrica reportó en un preprint que hubo  41.046, 33423 y 133.551 casos de SARS-CoV-2 en la segunda, tercera y cuarta oleadas, respectivamente. Aproximadamente el 4,9% de los casos ingresaron en el hospital durante la cuarta oleada en comparación con el 18,9% y el 13,7% durante la segunda y tercera oleadas. Durante la cuarta ola, el 28,8% de los ingresos fueron enfermedad grave en comparación con el 60,1% y el 66,9% en la segunda y tercera oleadas. Los pacientes ingresados ​​en la cuarta ola dominada por omicrones tenían un 73% menos de probabilidades de tener una enfermedad grave que los pacientes ingresados ​​durante la tercera ola dominada por delta (ORa 0,27; IC del 95%: 0,25-0,31). 

La conclusión es obvia pero si no se entiende dice que las internaciones fueron menos y además menos graves en la cuarta ola dominada por ómicron en la provincia de Gauteng (2).

Si no se vé bien en el gráfico anterior veamos con este. Donde la línea negra son los casos  la roja la hospitalización. 👉

 

 

 

 

 

 

 

Si esto es bueno, también lo son dos estudios sobre efectividad la efectividad de dos vacunas:

✔ El primero es luego de la una dosis de refuerzo de la vacuna de Janssen, tras 6-9 meses de la primera. La efectividad habia caído al 63% para hospitalizaciones y se recuperó hasta el 85% con el refuerzo. (3)

✔ Otro estudio midió la efectividad de dos dosis de la vacuna de Pfizer para prevenir las hospitalizaciones. Si bien la efectividad cayó del 93% al 70% , la caída es menor a lo que estudios in vitro estaban proyectando, además de que se puede recuperar con una dosis adicional. Esto explica además la buena efectividad que se está observando para disminuir casos graves que se está observando.(4)

 

 

Y otro estudio pero canadiense que comparó a la variante ómicron contra la variante delta.

✔ Se estudió a una cohorte en Ontario  que compara 6.314 pacientes con la variante ómicron vs 8.875 con la variante delta. Compararon las hospitalizaciones y muertes durante 25 dias (en la imágen el rojo son los casos por variante ómicron).
Los investigadores lo ajustaron por edad, sexo y el estado frente a las vacunas, esto último es muy importante. Hubo 21 internaciones (0.3%) y ninguna muerte entre los casos con la variante ómicron, comparados con 116 hospitalizaciones con la variante delta (2.2%) y 7 muertes (0.3%). El seguimiento fue de 25 dias. 

La tasa de internaciones fue de un 54% menor entre los que se infectaron con la variante ómicron vs los que se infectaron con variante delta.(Hazzard Ratio=0.46, 95%CI: 0.27, 0.77). (5)

✔ En otro estudio, que se hacia por otro motivo, al reclutar pacientes se encontró que al menos un 48% de los pacientes eran asintomáticos. (6).

Estos datos son relevantes ya que aun considerando un márgen de error, en un escenario pesimista, esta variante no es intrínsecamente más grave que delta. La importancia no reside tanto en vacunados, que ya parece establecido que con dos dosis evitan notoriamente la enfermedad grave, y con tres disminuyen el riesgo mucho más, sino con aquellos no vacunados o vacunados con una sola dosis, aunque también esperemos que para aquellos donde sabemos que la eficacia de las vacunas es menor, como mayores de 65 años, inmunodeprimidos y pacientes con comorbilidades.

En definitiva, y porque estos datos son más claro, a la vez que consistentes: la variante ómicron es más infecciosa pero menos grave que la variante delta. 

Esta ola de ómicron tiene además algunas "ventajas relativas" en Argentina: 

1. La mayoría de los infectados son más jóvenes, un 33% tiene entre 20 y 30 años, y otro 23% entre 30 y 40 años (Datos del Min. de Salud y gráfico de M.Barrionuevo)

2. El 72% de la población tiene dos dosis pero aumenta a un 87% en mayores de 60 años. Y aunque solo el 12% tiene tres dosis, entre mayores de 60 años el porcentaje aumenta al 38.6%. (Gráfico)

3. La mayoría de aquellos que tienen dos dosis recibieron su vacuna hace menos de 6 meses. Por lo que la inmunidad mediada por anticuerpos neutralizantes no debiera haber caído significativamente, y con una inmunidad celular intacta. Algo que sabemos esta variante no respeta mucho (si se decía que las infecciones en vacunados eran el 8% para delta, en ómicron se estima hasta en un 25%). Aunque hay grupos con bajos niveles de vacunación, sobre todo niños, donde otros paises reportan un incremento de casos. 

4. Aunque esto proviene más de comentarios, casi todos hablan de mayor cantidad de casos asintomáticos o leves. Aunque esta ventaja se pudiera diluir si se incrementa el número de casos con "covid largo".

Aun en este escenario más optimista, el nivel de disrupción social que la cantidad de casos puede originar es dificil de medir. El impacto sobre el sistema sanitario ya no está en duda, en especial al primer nivel de atención, ya saturado y que nuevamente demorará el tratamiento de otros problemas de salud. Pero también corren peligro otros servicios esenciales si quienes trabajan en ellos también se enferman. El acortamiento de los períodos de aislamiento quizás intenta reducir el impacto, pero supongo que siempre es mejor idea reducir el riesgo de que se enfermen.

Vacunar con tres dosis no fue una prioridad cuando hace ya dos meses que sabíamos de su necesidad y efectividad, aun sin variante ómicron (ver aquí), tampoco hay urgencia en promover tests rápidos en la población, aunque esperen durante horas y con síntomas para ser testeados hoy, ni parece que se vayan a aplicar otras medidas ya que "hay que salvar el verano", cuando en realidad lo que se debe salvar son vidas. Pero esta última es una discusión que existe desde el principio de la crisis, hace ya 2 años.

Entradas relacionadas

• Sobre la discusión de la gravedad.
• La semana anterior con datos sobre el escape inmunológico y la inmunidad.
• Hace dos semanas, donde se muestra la contagiosidad.  
• Sobre la efectividad de tres dosis
• Sobre el rendimiento de los tests rápidos
• Sobre la efectividad de las medidas de higiene y cuidados- 
• Sobre la transmisión viral por aerosoles.
  

Referencias

 

1. Pronóstico sobre Inglaterra en: Forecasting COVID-19 infection trends and new hospital admissions in England due to SARS-CoV-2 Variant of Concern Omicron. Alberto Giovanni Gerli, Stefano Centanni, Joan B Soriano, Julio Ancochea. medRxiv 2021.12.29.21268521; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.29.21268521

 

2. Sistema Nacional de Vigilancia de Enfermedades Transmisibles en Sudáfrica, en:  https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3996320

3. Efectividad de dosis adicional de la vacuna Janssen en: Vaccine effectiveness against hospital admission in South African health care workers who received a homologous booster of Ad26.COV2 during an Omicron COVID19 wave: Preliminary Results of the Sisonke 2 Study. Glenda E Gray, Shirley COLLIE, Nigel Garrett, Ameena Goga, Jared Champion, Matt Zylstra, Tarylee Reddy, Nonhlanhla Yende, Ishen Seocharan, Azwi Takalani, Ian Sanne, Fatima Mayat, Jackline Odhiambo, Lesley Bamford, Harry Moultrie, Lara Fairall, Linda-Gail Bekker. medRxiv 2021.12.28.21268436; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.28.21268436 

4.  Collie S, Champion J, Moultrie H, Bekker LG, Gray G. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa. N Engl J Med. 2021 Dec 29. doi: 10.1056/NEJMc2119270. Epub ahead of print. PMID: 34965358. [Texto completo]

5. Early estimates of SARS-CoV-2 Omicron variant severity based on a matched cohort study, Ontario, Canada. Ana Cecilia Ulloa, Sarah A Buchan, Nick Daneman, Kevin Antoine Brown. medRxiv 2021.12.24.21268382; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.24.21268382  luego publicado en JAMA como Ulloa AC, Buchan SA, Daneman N, Brown KA. Estimates of SARS-CoV-2 Omicron Variant Severity in Ontario, Canada. JAMA. 2022 Apr 5;327(13):1286-1288. doi: 10.1001/jama.2022.2274. PMID: 35175280; PMCID: PMC8855311.

6. High Rate of Asymptomatic Carriage Associated with Variant Strain Omicron. Nigel Garret, Asa Tapley, Jessica Andriesen, Ishen Seocharan, Leigh H Fisher, Lisa Bunts, Nicole Espy, Carole Wallis, April Kaur Randhawa, Ameena Goga, Linda-Gail Bekker, Glenda E Gray, Lawrence Corey.  medRxiv 2021.12.20.21268130; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.20.21268130

7. La sensibilidad de una PCR en saliva llegaría a un 100% con ómicron.

Enero 2022

Hospitalización: 50% menos probable con ómicron. Ingreso en UCI: 75% menos probable. Mortalidad: 90% menos probable. Hospitalización 3,4 días (70%) más breve respecto a Delta .Comparando 52 297 casos con Omicron vs 16 982 casos con infecciones Delta. Los ingresos hospitalarios ocurrieron entre 235 (0,5%) y 222 (1,3%) de los casos con infecciones por variantes Omicron y Delta, respectivamente. Entre los casos evaluados por primera vez en entornos ambulatorios, la probabilidad para cualquier ingreso hospitalario posterior y ingreso hospitalario sintomático asociado con la infección por variante de Omicron fueron de aproximadamente un 52% menor. Las tasas de ingreso a la UCI y mortalidad después de una prueba positiva como paciente ambulatorio fueron 0,26 (0,10-0,73) y 0,09 (0,01-0,75) veces más altas entre los casos con infección por variante Omicron en comparación con los casos con infección por variante Delta. Cero casos con infección por variante Omicron recibieron ventilación mecánica, en comparación con 11 casos con infecciones por variante Delta durante todo el período de seguimiento. La duración media de la estancia hospitalaria fue 3,4 días más corta para los casos hospitalizados con infecciones variantes de Omicron en comparación con los pacientes hospitalizados con infecciones variantes Delta, lo que refleja una reducción del 70% en la duración de la estancia hospitalaria. Conclusiones: durante un período con circulación mixta de variantes Delta y Omicron, las infecciones por SARS-CoV-2 con presunta infección por variantes de Omicron se asociaron con un riesgo sustancialmente reducido de criterios de valoración clínicos graves y una estancia hospitalaria más corta. En: Clinical outcomes among patients infected with Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variant in southern California. Joseph A Lewnard, Vennis X Hong, Manish M Patel, Rebecca Kahn, Marc Lipsitch, Sara Y Tartof. medRxiv 2022.01.11.22269045; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.11.22269045

 Sigal, A. Milder disease with Omicron: is it the virus or the pre-existing immunity?. Nat Rev Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00678-4

Bhattacharyya RP, Hanage WP. Challenges in Inferring Intrinsic Severity of the SARS-CoV-2 Omicron Variant. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):e14. doi: 10.1056/NEJMp2119682. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35108465.

Lewnard, J.A., Hong, V.X., Patel, M.M. et al. Clinical outcomes associated with SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) variant and BA.1/BA.1.1 or BA.2 subvariant infection in southern California. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01887-z

66% menos letal que delta, pero en menores de 60 años fue un 86% menor y en mayores de 60 un 54% Ward I L, Bermingham C, Ayoubkhani D, Gethings O J, Pouwels K B, Yates T et al. Risk of covid-19 related deaths for SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) compared with delta (B.1.617.2): retrospective cohort study BMJ 2022; 378 :e070695 doi:10.1136/bmj-2022-070695

Esta discusión debiera parar algún día Lorenzo-Redondo R, Ozer E A, Hultquist J F. Covid-19: is omicron less lethal than delta? BMJ 2022; 378 :o1806 doi:10.1136/bmj.o1806

50% más benigna que la variante ómicron en Canadá. Harrigan SP, Wilton J, Chong M, et al. Clinical severity of Omicron SARS-CoV-2 variant relative to Delta in British Columbia, Canada: A retrospective analysis of whole genome sequenced cases. Clin Infect Dis. 2022 Aug 30. pii: 6679248. doi: 10.1093/cid/ciac705.

70 a 75%% más benigno en Estados Unidos Adjei S, Hong K, Molinari NM, et al. Mortality Risk Among Patients Hospitalized Primarily for COVID-19 During the Omicron and Delta Variant Pandemic Periods — United States, April 2020–June 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:1182–1189. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7137a4

Sobre la gravedad de omicron

Que la nueva variante ómicron sea una "gripezinha" es deseo de todos, aunque la discusión sigue. En pocas semanas ha conquistado a más de 100 países con una velocidad que seguramente no ha tenido ningún virus en su historia, por eso lo comparamos con el sarampión. Aun cuando en la mayoría de los lugares coexiste con la variante delta lo más probable es que el destino será el reemplazo en pocos días o semanas.

Los estragos sobre la economía pueden sospecharse desde que cerca de 5.000 vuelos fueron suspendidos esta navidad, y hasta existen rumores en Argentina de la aplicación de cierres de emergencia durante el verano. Los rumores existen, no estoy seguro del cierre, pero de que seguir el incremento de los contagios y si el país multiplica la cantidad de casos que hubo en junio con la variante omega, no seria dificil alcanzar entre 70 a 100 mil casos diarios para Argentina (esto es el doble o el triple del pico máximo en la segunda, o más de 1.300 casos por 100.000 habitantes). Lo que no deja de sorprenderme es que alguien se sorprenda.

El estrés sobre el sistema de salud ya se está viendo en varios países, la atención primaria colapsada, unidades febriles en Argentina donde se atacan a los mismos médicos que luego tratan de héroes en redes sociales junto a pedidos de descentralizar los testeos. Todo esto en Argentina, a pocas horas o días de que la variante sea considerada predominante y con circulación comunitaria en al menos Córdoba y la región metropolitana.

Pero ya señalé algunos estudios, los recordamos, agrego alguna estadística y les cuento al pasar que dicen algunos:

✔ El informe del Imperial College revelaba que hasta un 30% de reducción de la internación que llega hasta un 50% en el caso de infección previa . Pero puede infectar hasta un 40% de los vacunados contra el 8% que lo hace la variante delta. (1)

A la pregunta si la nueva variante es realmente más leve que las anteriores, el biólogo estadounidense Marm Kilpatrick es contundente: “La respuesta corta es que todavía no lo sabemos”. El informe del Imperial College muestra que la probabilidad de acabar en el hospital con la ómicron es hasta un 45% menor que con la delta. Sin embargo, si se descuenta el efecto del mayor número de casos leves fruto de reinfecciones, los autores calculan que la probabilidad de terminar ingresado con la ómicron podría ser solo entre un 2% y un 35% menor que con la delta. “Esta pequeña diferencia en la gravedad sería largamente superada por la gran cantidad de casos causados por la ómicron, que darán lugar a muchas hospitalizaciones. Si realmente es más leve, no es mucho más leve, así que no es un motivo para ser complacientes frente al aumento de casos de la ómicron”, advierte Kilpatrick, de la Universidad de California en Santa Cruz (EE UU).

El problema es el tamaño de la ola que viene. "Si la probabilidad de acabar en el hospital con la ómicron fuera incluso un 50% menor que con la delta, pero los casos se duplican cada dos días, en dos días habría el mismo número de ingresados con Covid, según ha expuesto la epidemióloga" Deepti Gurdasani, de la Universidad Queen Mary de Londres. Y los casos de la ómicron, efectivamente, se han estado duplicando cada dos días en muchos países. El Instituto de Métricas y Evaluación de la Salud de la Universidad de Washington calculó el miércoles que 3.000 millones de personas se infectarán con la nueva variante en los próximos tres meses. Si estas estimaciones se confirman, en el siguiente trimestre habrá tantos casos como en dos años de pandemia.

Al margen de la incertidumbre sobre la auténtica gravedad intrínseca de la ómicron, la buena noticia es que sus efectos en el mundo actual son mucho menores, gracias a la combinación de la vacunación, las defensas naturales por infecciones previas y esa posible mayor levedad del virus. Los modelos de la Universidad de Washington calculan que el 90% de los casos de la ómicron serán asintomáticos, frente al 40% de las anteriores variantes.

✔ El estudio del Instituto Nacional para las Enfermedades Infecciosas de Sudáfrica (2) calculó que pudiera haber hasta un 80% menos riesgo de ser internado y un 70% menos de enfermedad grave. Pero su estudio compara la cuarta ola con la ola de de hace cinco meses, cuando el porcentaje de vacunados era menor y además había una menor inmunidad natural por infecciones previas. Recordemos que el estudio revela que a mediados de diciembre el nivel de anticuerpos neutralizantes era alto hasta en un 68%. El análisis sudafricano no compara la gravedad de los casos actuales de la ómicron y la delta, como sí hace el informe del Imperial College.

✔ Un análisis preliminar de los datos de Escocia apunta en la misma dirección (3). Los investigadores -de la Universidad de Edimburgo, la Universidad de Strathclyde y la Oficina de Salud Pública de Escocia- observaron que el riesgo de hospitalización se reducia en dos tercios. Los investigadores también lo atribuyen a las altas coberturas de vacunación en Escocia. El estudio también encontró que esta variante es 10 veces más contagiosa que delta, y que una tercera dosis reduce entre un 55 a un 60% la posibilidad de infección. 

 

 

 

✔ Uno de los brotes de la ómicron mejor estudiados ocurrió el 26 de noviembre en una fiesta de navidad en Oslo (Noruega). Al menos 81 de los 117 participantes acabaron infectados y solo hubo un caso asintomático. El resto, con una media de 38 años y la pauta completa de vacunación tuvieron síntomas leves. El médico noruego Frode Forland explica que no consta ningún ingreso en el hospital, pero subraya que es pronto para sacar conclusiones. “No hay datos suficientes para saber si la ómicron es intrínsecamente menos grave que la delta”, advierte Forland, del Instituto Noruego de Salud Pública.(4)

El médico se declara “muy preocupado” por la abrumadora transmisibilidad de la nueva variante. “Tanta gente infectada en tan poco tiempo provocará un pico muy alto y tendremos dificultades para tratar a tanta gente, aunque la ómicron fuera realmente más leve”, alerta. El epidemiólogo William Hanage, de la Universidad de Harvard (EE UU), lo ha resumido con una frase muy gráfica en el diario inglés The Guardian: “La diferencia entre una caricia y una bofetada es, en gran medida, la velocidad”.

✔ Un estudio está calculando que el pico de esta ola en Europa se alcanzará el 15 de enero, con 400.000 casos diarios. (1) “El debate sobre si la ómicron es más o menos grave es estéril, porque el virus sigue siendo muy malo. Te puede llevar a la UCI y matarte”, opina Soriano, uno de sus autores. “Además, la atención primaria y las consultas externas de los hospitales ya estaban muy saturadas, pero ahora están colapsadas”, advierte. Ese es uno de los efectos de la gran transmisibilidad de la ómicron: en Londres, el 7% de los médicos está de baja por covid o por haber sido contacto estrecho de algún caso.

A Soriano le preocupa, además, el Covid largo: los síntomas que pueden permanecer durante meses, ya sean problemas respiratorios, cansancio o una niebla mental que dificulta la lectura. “Una de cada seis infecciones sintomáticas acaba en covid persistente”, señala Soriano, citando datos de las anteriores variantes, porque todavía es pronto para conocer los efectos de la ómicron a largo plazo. “La gente juega a la Lotería de Navidad pensando que le va a tocar, aunque la probabilidad de ganar el premio gordo es una entre 100.000. Sin embargo, supone que no le va a tocar la covid persistente, que es una de cada seis. Los humanos evaluamos muy mal el riesgo”, zanja el epidemiólogo.

 

 

✔ Otro estudio de Reino Unido (REACT-1) señala una menor incidencia de infecciones entre adolescentes vacunados pero un incremento de la incidencia entre menores de 5 años, un grupo que no es elegible para ser vacunado en ese país. También parece ser significativamente menor entre los que recibieron tres dosis, lo cual está advirtiendo de la esperada efectividad que brinda una dosis adicional. (5)

La matemática Sarah Rasmussen, analista de la pandemia en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), también cree que es pronto para saber si la nueva variante realmente es menos grave en igualdad de condiciones. “Parece que hay débiles indicios de que ómicron podría ser intrínsecamente más leve, pero a mi juicio no hay suficientes pruebas”, señala Rasmussen. “Para responder a esta pregunta con certeza, será útil ver los futuros datos de ómicron y delta en los países en los que hay una cantidad sustancial de personas mayores que no están vacunadas ni han tenido infecciones previas. Por ejemplo, es posible que EE UU acabe generando esos datos”, explica la investigadora.

✔ El descenso de casos en Sudáfrica también genera expectativas. La menor duración en el tiempo no significa que sea menos grave, lo único que indica, y no es poco, es que disminuye rápidamente la población susceptible a enfermar. Lo que marca la gravedad son las internaciones y las muertes. Por otro lado no solo debe considerarse el número de infectados al que se llega, sino también el área bajo la curva de cada ola, y si este es el fin de ómicron en Sudáfrica, el total de infecciones sigue muy debajo aun de la ola que tuvo con la variante delta (490.000 casos vs 165.000 al 15 de diciembre). 

Ahora bien ¿se acuerdan de Gauteng? ¿Esa provincia de Sudáfrica donde empezaron los casos a principios de noviembre? Bueno, las infecciones siguen bajando, y como era esperable las internaciones subieron aunque el número de hospitalizaciones (en color rojo en el gráfico) pero no alcanzan el nivel de otras olas provocadas por otras variantes (la primer ola fue por el virus salvaje, la segunda por variante beta y la tercera por variante delta). Queda claro que las olas anteriores en Sudáfrica llegaron en tiempos de menor inmunidad, y contrariamente al embate mediático en redes sociales que ponen en duda la eficacia de las vacunas, la inmunidad de anticuerpos o la inmunidad celular sin duda están haciendo su mejor trabajo al evitar los casos graves.

En Londres, un informe del 28 de diciembre informa que al menos el 41% de los internados con la variante ómicron no están vacunados, no permite calcular incidencia, pero uno esperaría que fueron menos, simplemente porque son menos los no vacunados en Londres. Aunque este solo número no permite sacar una incidencia de casos entre vacunados y no vacunados. (7)

Para algunos este debate no conduce a nada, ya que estariamos pidiendo a las vacunas que sean esterilizantes, y la idea de re vacunar con cada nueva variante que aparezca no es una opción de salud pública.

En definitiva y a fines prácticos, si se puede adelantar algo: la infección por variante ómicron es menos grave en los vacunados. También es menos grave la infección por delta o para omega. Pero en contraparte, el riesgo de infectarse solo disminuye claramente entre los que tienen tres dosis. 

Como en toda opinión y cuando los datos no son contundentes las interpretaciones difieren. La epidemiología sigue siendo solo un instrumento en la discusión. Aun no pueden tomarse en cuenta la subida de hospitalizaciones en España, Reino Unido o Dinamarca, ya que aun es temprano para adjudicárselos a esta variante.

Mi opinión es que, por la gran cantidad de vacunados o porqué finalmente esta variante fuera más leve, o no importa porqué causa, no se debiera ver reflejado como en la segunda ola con la saturación de camas en cuidados intensivos. Esa es la experiencia de las últimas 6 semanas en Sudáfrica y que si fuera más grave ya se hubiera revelado. 

Sin embargo, con poco más de una cobertura del 10% con tres dosis, y aun cuando la mayoría fuera asintomáticos, alcanza y sobra para saturar, con infecciones leves o moderadas, varias veces las emergencias, consultorios y centros de atención que se ocupen de atender estos pacientes. A la vez que volver a retrasar otros tratamientos esenciales. 

Con un escenario así los internados serían como siempre población de alto riesgo (mayores de 65 años, con comorbilidades o inmunodeprimidos), pero en menor proporción que en meses anteriores. 

Seguramente, y por el solo hecho de tener una población más vacunada, los internados serán más frecuentemente personas vacunadas, a diferencia de ahora. Si todavía no se entiende este concepto trate de imaginar si el 100% estuviera vacunado entonces todos las internaciones ocurririan en vacunados. Lo cual no implica ningún fracaso de las vacunas, como se intenta explicar en la imágen con el ejemplo del  cinturón de seguridad.

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El porcentaje de cobertura con tres dosis es sin embargo mayor a un 34% en los mayores de 60 años.

Por último, y solo porque muchos lo repiten sin leer el British Medical Journal, los síntomas siguen siendo iguales porque el virus sigue siendo el mismo y no depende de la variante, sino de como reacciona el organismo frente al virus y con inmunidad celular funcionando, como en Reino Unido. El virus mutó, pero no lo suficiente para que sea considerado cepa, o directamente un nuevo virus, como algunos también parecen creer. (6)

Para quienes ya estamos cansados de esta epidemia, es bueno que nos recordemos que no estamos como al comienzo. Imaginemos si no el mismo escenario de infecciones pero sin nada que detenga al virus de provocar una enfermedad grave o la muerte, ni más ni menos como hace unos 6 meses, no fue hace mucho como para que lo olvidemos tan rápido. 

Referencias

1. Pronóstico de ómicron para enero de 2022 en: Forecasting COVID-19 infection trends in the EU-27 countries, the UK and Switzerland due to SARS-CoV-2 Variant of Concern Omicron. Alberto Giovanni Gerli, Stefano Centanni, Joan B Soriano, Julio Ancochea. medRxiv 2021.12.16.21267785; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.16.21267785

2. Estudio del instituto sudafricano:  Gravedad en sudáfrica: Early assessment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 Omicron variant in South Africa. Nicole Wolter, et al. medRxiv 2021.12.21.21268116; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21268116 

3. Escocia:  Aziz Sheikh et al. Severity of Omicron variant of concern and vaccine effectiveness against symptomatic disease: national cohort with nested negative design study in Scotland.  Universidad de Edimburgo.

4.  Cena de Oslo. En Eurosurveillance.

5. Rapid increase in Omicron infections in England during December 2021: REACT-1 study. Paul Elliott, Barbara Bodinier, Oliver Eales, Haowei Wang, David Haw, Joshua Elliott, Matthew Whitaker, Jakob Jonnerby, David Tang, Caroline E. Walters, Christina Atchinson, Peter J. Diggle, Andrew J. Page, Alex Trotter, Deborah Ashby, Wendy Barclay, Graham Taylor, Helen Ward, Ara Darzi, Graham Cooke, Marc Chadeau-Hyam, Christl A Donnelly. medRxiv 2021.12.22.21268252; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.22.2126825

6. Síntomas en pacientes infectados con variante ómicron en: Iacobucci G. Covid-19: Runny nose, headache, and fatigue are commonest symptoms of omicron, early data show BMJ 2021; 375 :n3103 doi:10.1136/bmj.n3103. https://doi.org/10.1136/bmj.n3103

7. Reporte de Reino Unido al 28 de diciembre 2021.  

8.  Markov, P.V., Katzourakis, A. & Stilianakis, N.I. Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity. Nat Rev Microbiol (2022). https://doi.org/10.1038/s41579-022-00722-z

9. Zachary Strasser. SARS-CoV-2 Omicron Variant is as Deadly as Previous Waves After Adjusting for Vaccinations, Demographics, and Comorbidities. https://www.researchsquare.com/article/rs-1601788/v1

Zachary Strasser, Aboozar Hadavand, Shawn Murphy et al. SARS-CoV-2 Omicron Variant is as Deadly as Previous Waves After Adjusting for Vaccinations, Demographics, and Comorbidities, 02 May 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1601788/v1]Zachary Strasser, Aboozar Hadavand, Shawn Murphy et al. SARS-CoV-2 Omicron Variant is as Deadly as Previous Waves After Adjusting for Vaccinations, Demographics, and Comorbidities, 02 May 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1601788/v1]

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