La evidencia general respalda un efecto beneficioso moderado de las glifozinas en eventos cardiovasculares adversos mayores, con reducciones de riesgo proporcionales de aproximadamente 10% (figura 1).
Figura 1: Eventos cardiovasculares mayores (ECVM) definidos como: IAM no fatal, ACV no fatal o muerte cardiovascular
Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.
Los 3 ensayos de resultados cardiovasculares incluyeron proporciones variables de participantes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (Ver tabla 1). Alrededor del 60% de los participantes en el estudio DECLARE-TIMI no tenía enfermedad cardiovascular previa y, por lo tanto, tenía un riesgo cardiovascular más bajo. Por el contrario, casi 2/3 de los participantes en el Programa CANVAS y todos los participantes en el ensayo EMPA-REG tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Un meta-análisis de 2019 de estos ensayos encontró que la reducción en los eventos cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de SGLT2 se observó principalmente en aquellos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (es decir, para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares). Quizás lo más sorprendente fue que los inhibidores de SGLT2 redujeron constantemente el riesgo de ingreso al hospital por insuficiencia cardíaca en aproximadamente 30%, individualmente y en general en todos los ensayos completados (Figura 2). En contraste con su efecto sobre los principales eventos cardiovasculares, los beneficios para la insuficiencia cardíaca fueron consistentes independientemente de los antecedentes de insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Figura 2 Admisión al hospital por insuficiencia cardíaca
Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de co transportador de sodio-glucosa tipo 2.
Aunque estos ensayos no fueron diseñados inicialmente para evaluar el efecto de la inhibición de SGLT2 en la progresión de la enfermedad renal diabética, los 3 informaron efectos en un resultado renal compuesto, definido como duplicación de la creatinina sérica o disminución del 40% del filtrado glomerular, enfermedad renal terminal o muerte causada por enfermedad renal.
En análisis secundarios, hubo evidencia clara y consistente de reno protección con reducciones de riesgo proporcionales de más del 30% en cada ensayo y en general (Figura 3).
Figura 3: Efecto de daño renal medido por 3 resultados: aumento de la creatininemia al doble, enfermedad renal terminal o muerte por enfermedad renal.
Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de co transportador de sodio-glucosa tipo 2.
El ensayo CREDENCE es el más reciente y se diseñó explícitamente para determinar los efectos de las glifozinas en pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal. Todos los participantes tenían diabetes tipo 2 y macroalbuminuria y debían recibir la dosis máxima tolerada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante al menos 4 semanas antes de ser asignados al azar.
El ensayo encontró que la canagliflozina redujo en un 30% el riesgo del resultado compuesto primario de duplicar la creatininemia, la enfermedad renal en etapa terminal o la muerte causada por enfermedad cardiovascular o renal (cociente de riesgos [HR] 0.70, IC 95% 0.59–0.82) con evidencia separada de beneficio solo para la enfermedad renal en etapa terminal (HR 0,68; IC del 95%: 0,54 a 0,86).
La canagliflozina también redujo en un 20% el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (HR 0,80; IC del 95%: 0,67 a 0,95) y en un 39% el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; IC del 95%: 0,47 a 0,80).
¿Cómo logran sus efectos los inhibidores de SGLT2?
El efecto hipoglucémico de las glifozinas depende de la filtración glomerular y disminuye sustancialmente a medida que disminuye la función renal. Esta es su característica distintiva. En contraste, el efecto de estas drogas sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores no parece estar influenciado por la función renal, y los efectos relativos (y absolutos) sobre la insuficiencia cardíaca pueden incluso ser mayores en pacientes con un filtrado glomerular menor de 60 ml/min/1.73 m2.
En el ensayo CREDENCE, la canagliflozina proporcionó renoprotección hasta un clearence de 30 ml/min/1.73 m2, a pesar de la eficacia glucémica marcadamente atenuada en rangos más bajos de clearence. Los beneficios para los resultados renales son independientes de la HbA1c antes y durante la terapia o por el grado de reducción de la HbA1c.
En conjunto, estos datos en pacientes con función renal reducida plantean una pregunta importante:
¿En qué medida los beneficios cardiovasculares y renales de las glifozinas se deben a la disminución de la glucosa? Es probable que varios mecanismos (por ejemplo, reducción del peso corporal, la presión arterial y la albuminuria) contribuyan a la disminución observada en los resultados cardiovasculares y renales. Sin embargo, una de las explicaciones fisiológicas más interesantes es que las glifozinas mejoran la hemodinamia glomerular y sistémica. Está bien establecido que la hiperglucemia crónica promueve la vasodilatación arteriolar aferente, lo que aumenta la presión intraglomerular, un proceso crucial en la patogénesis de la enfermedad renal diabética. Se cree que las glifozinas disminuyen la presión intraglomerular. Al bloquear la recaptación de sodio tubular proximal, estos medicamentos aumentan el suministro distal de sodio a la mácula densa, lo que lleva a una vasoconstricción arteriolar aferente a través de un proceso llamado "retroalimentación tubuloglomerular".
Clínicamente, esta reducción en la presión intraglomerular se refleja en una estabilización y preservación de la función renal, y con el tiempo, una reducción de la albuminuria. Esta respuesta con las glifozinas es similar a la observada con los IECA/ARA II (aunque es posible que las glifozinas reduzcan la presión intraglomerular al mejorar la vasoconstricción arteriolar aferente y los IECA/ARA II lo hacen al promover la vasodilatación arteriolar eferente).
Es importante destacar que los efectos de las glifozinas y los IECA/ARA II parecen ser aditivos, sin ninguna señal hacia un mayor riesgo de lesión renal aguda en ninguno de los ensayos completos. La mayoría de los participantes (99.9% en el CREDENCE y aproximadamente el 80% de los participantes en los 3 ensayos de resultados cardiovasculares) recibieron IECA o ARAII al inicio del estudio. Los hallazgos de los ensayos sugieren colectivamente que estos medicamentos también podrían reducir el riesgo de lesión renal aguda, lo que subraya la importancia de un mayor trabajo para comprender mejor estos medicamentos.
¿Cuáles son los efectos adversos de las glifozinas?
Los datos de seguridad sugieren que las glifozinas generalmente son bien tolerados pero hay algunas cuestiones a tener en cuenta. Pueden producir diuresis osmótica y reducción sintomática del volumen debido a los efectos glucosúricos y natriuréticos (suelen ser de gravedad moderada).
Hay un riesgo tres veces mayor de infecciones micóticas genitales, pero no infecciones del tracto urinario, que en la mayoría de los casos no requiere la interrupción permanente del medicamento (tanto los hombres como las mujeres tienen un mayor riesgo, pero el riesgo absoluto puede ser mayor en las mujeres). Aunque el riesgo absoluto es extremadamente bajo, la FDA emitió recientemente una advertencia sobre el riesgo de gangrena de Fournier, basado en 12 casos que involucraron pacientes que tomaban inhibidores de SGLT2 en análisis de vigilancia posteriores a la comercialización. Si bien esta preocupación ha sido corroborada en una serie de casos recientes, se dió que ocurrieron más casos en participantes tratados con placebo que en el brazo de dapagliflozina en el ensayo DECLARE-TIMI, lo que pone de relevancia los desafíos de interpretar los datos recopilados de forma rutinaria debido a la confusión por indicación y la calidad variable de los informes. A pesar de la incidencia extremadamente baja de este problema y las limitaciones de los datos actuales, se recomienda estar atentos a este resultado poco común, especialmente dada la importancia de su reconocimiento y tratamiento tempranos.
Otro efecto adverso poco común pero potencialmente grave de estas drogas es la cetoacidosis, incluso en presencia de niveles de glucemia normales o solo levemente elevados. Esto se debe a que las glifozinas estimulan la lipólisis. La mayor entrega de ácidos grasos libres al hígado aumenta modestamente las cetonas circulantes. En la mayoría de los pacientes, este efecto no es clínicamente significativo. Sin embargo, puede contribuir a un mayor riesgo de cetoacidosis en personas con insuficiencia pancreática que requieren tratamiento a largo plazo con insulina. En muchos casos, la cetoacidosis se produjo en el contexto de un factor precipitante, como infección, omisión de insulina o ayuno prolongado. Aunque ocurrieron solo 74 casos en 38.723 participantes en los ensayos completados (tasas de eventos de 0.1–2.2 por 1000 pacientes-año), es posible que la incidencia sea mayor a medida que el uso de estos agentes se vuelve más amplia en la práctica clínica. Por lo tanto, es importante tener un alto índice de sospecha de este efecto adverso poco común pero potencialmente mortal.
En el Programa CANVAS se observó un aumento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores, principalmente a nivel de los metatarsianos, y un pequeño aumento en el riesgo de fractura (las tasas de amputación en todo el Programa CANVAS fueron de 6.3 y 3.4 por 1000 personas-año con canagliflozina y placebo, respectivamente -HR 1.97, IC 95% 1.41–2.75-). A la luz de estos datos la FDA emitió una comunicación de seguridad para el uso de canagliflozina y el riesgo de amputación. Esto riesgo no se observó en ensayos con empagliflozina o dapagliflozina o en CREDENCE, a pesar de que esos pacientes tenían un riesgo mucho mayor de amputación.
El aumento en el riesgo de fractura se observó solo en 1 de los 2 ensayos complementarios del programa CANVAS (CANVAS pero no CANVAS-R) y no en otros ensayos, incluido CREDENCE. No está claro con qué están relacionadas estas diferencias.
¿Cómo ha influido la evidencia sobre las glifozinas en las pautas actualizadas?
En 2018 se actualizaron varias pautas de práctica clínica para el tratamiento de la diabetes tipo 2 con nuevos algoritmos que reflejan la evidencia más reciente de protección cardiovascular y renal con agentes específicos para reducir la glucosa. Las principales actualizaciones incluyeron los estándares de atención de la Asociación Americana de Diabetes (ADA en inglés), un informe de consenso entre la ADA y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes, la vía de decisión de consenso de expertos del Colegio Americano de Cardiología y la guía de práctica clínica de diabetes de Canadá. Los estándares de atención de la ADA se actualizaron aún más en 2019 después de la publicación de los resultados del ensayo CREDENCE.
En gran parte debido a su costo, tolerabilidad y seguridad, la metformina sigue siendo la farmacoterapia de primera línea, junto con el manejo integral del estilo de vida.
Sin embargo, existe evidencia limitada de que la metformina reduce el riesgo de resultados cardiovasculares o la progresión de la enfermedad renal, con un efecto poco claro sobre la mortalidad por todas las causas. Debido a que se ha demostrado que las glifozinas y los agonistas del receptor de GLP-1 reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes en grandes ensayos de resultados cardiovasculares, actualmente ambos se recomiendan como agentes de segunda línea en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (Figura 4). Los inhibidores de SGLT2 se recomiendan como tratamiento de segunda línea en personas con DBT 2 e insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. A la luz de los datos del ensayo CREDENCE, los estándares de atención de 2019 recomendaron específicamente los inhibidores de SGLT2 para la prevención de insuficiencia renal y eventos cardiovasculares en pacientes con DBT y un clearence de hasta 30 ml/min/1,73 m2, particularmente en aquellos con macro albuminuria.
Figura 4Resumen del enfoque general de los hipoglucemiantes en DBT2 según lo recomendado por el informe de consenso de 2018 de la ADA y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes.
¿Cómo se usan los inhibidores de SGLT2 en la práctica?
Según las recomendaciones de las pautas actuales, los inhibidores de SGLT2 deben considerarse como un tratamiento de segunda línea después de la metformina en pacientes con DBT y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. Se recomienda evitarlos en pacientes con antecedentes de cetoacidosis, ya que esto puede identificar un subgrupo de pacientes con deficiencia relativa de insulina u otra predisposición fisiológica a esta afección. La dapagliflozina fue aprobada recientemente para el tratamiento de la diabetes tipo 1 sin embargo, debe evitarse su uso fuera de los ensayos clínicos aleatorizados y sin una consulta cercana con diabetólogos y un plan claro de manejo de la enfermedad, debido al riesgo mucho mayor de cetoacidosis. A pesar de que no se observó ninguna señal de amputación en el estudio CREDENCE, parecería prudente evitar estos agentes en pacientes con isquemia crítica de extremidades o antecedentes de amputación mientras se esperan datos de ensayos en curso, dado el perfil de efectos adversos observado en el Programa CANVAS.
Sugerencias prácticas para el uso de inhibidores de SGLT2
• Asegurarse de que el paciente está clínicamente estable al comenzar con estos medicamentos.
•Considerar reducir la dosis de cualquier diurético de asa concurrente (si el paciente está normo volémico) y ajustar la dosis de insulina de manera apropiada.
•Enfatizar la importancia de la higiene personal para reducir el riesgo de infecciones micóticas.
•En cada consulta, examinar al paciente en busca de signos de isquemia de las extremidades inferiores y considerar la suspensión del fármaco en esos casos.
•Asesorar sobre la suspensión del tratamiento si el paciente no puede comer ni beber o durante una enfermedad aguda.
•Suspender temporalmente el tratamiento antes y después de una cirugía mayor para reducir el riesgo de cetoacidosis.
Conclusión
Los tratamientos deben seleccionarse en función de la protección del órgano terminal y las comorbilidades del paciente en lugar de centrarse solo en la disminución de los niveles de glucosa.
Referencias
1. Brendon L. Neuen, David Z. Cherney, Meg J. Jardine and Vlado Perkovic.
2. Dorsey-Treviño EG, González-González JG, Alvarez-Villalobos N, González-Nava V, Contreras-Garza BM, Díaz González-Colmenero A, Rodríguez-Tamez G, Barrera-Flores FJ, Farrell AM, Montori VM, Rodriguez-Gutierrez R. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2020 Mar;43(3):289-304. doi: 10.1007/s40618-019-01103-9. Epub 2019 Sep 5. PMID: 31489568. 
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