Superbacterias

Imagine usted un mundo donde su hijo se lastima la pierna al caer, llega al hospital y la doctora de guardia le diga que se infectó y ya no hay nada que hacer. En la misma semana otro familiar ya habia  muerto por las complicaciones en una cirugía, un año atrás, y no es posible donar órganos porque los inmunosupresores le hacen correr riesgo de una gran infección. Imagine que en el mismo mundo tampoco serviría llevar al perro al veterinario, tan solo para que le dé una sentencia de muerte. Imaginé un mundo en donde cualquier infección puede ser el anticipo de una enfermedad grave, que termina en la muerte.

Ese mundo no es un cuento, ese mundo existió. Historias como estas eran frecuentes, hasta que según una historia, en diciembre de 1940 un policia de Oxford,  Albert Alexander, fue internado en Radcliffe, un hospital público de Inglaterra. La historia cuenta que el policia se arañó la boca mientras olia una rosa, y una infección se le extendió por toda su cara y luego su cuerpo. Hay otra versión menos romántica, pero a mi me gustó esta, que además sirve para ilustrar la época. Ya cuando estaba deshauciado, un médico que lo trataba, Charles Fletcher, le habló de un tratamiento experimental que todavía no se habia probado en humanos.

Resulta que ese médico trabajaba con otros en el estudio de agentes antibacterianos, en especial uno que provenia del hongo Penicillium notatum, el mismo que estropeó los cultivos de Fleming 12 años antes. Fleming ya habia dejado de estudiar a la penicilina por su inestabilidad y la dificultad para purificarla. Pero encontrar un antibiótico era fundamental para los aliados de la época, que se encontraban en guerra contra el ejército nazi. Por lo que estos médicos de Oxford decidieron probarla, aunque primero en ratones. El éxito en ratones fue inmediato, pero desalentaba la cantidad de penicilina que debian usar. Pero de todos modos Alexander recibió su primera dosis de penicilina el 12 de febrero de 1941. A pesar de la gravedad de su estado, el policía mejoró ya al día siguiente. El doctor Fletcher siguió inyectándole otros tres días. Pero al quinto ya habían acabado con toda la penicilina que habían purificado en casi un año. A pesar de que recurrieron a la que pudieron recuperar de la propia orina del enfermo, Alexander acabó muriendo a mediados de marzo. Seguramente podría haber sobrevivido si la penicilina hubiese sido la suficiente. Pero no habría éxito en la producción industrial hasta casi un año después. Luego vendrían más enfermos, y ya el verano siguiente la primera publicación en una revista médica, por supuesto también inglesa, como The Lancet.

Recién en 1943 los antibióticos serían reclutados y también entrarian en la guerra. Pero la penicilina estaba destinada a dar memorables batallas 8 años después, en la guerra de Corea, cuando la sífilis y la blenorragia se transformaron en epidemias entre los soldados estadounidenses, que la recibían hasta de manera preventiva. La historia posterior es prácticamente conocida por casi cualquier médico. El mismo éxito dió lugar al uso indiscriminado e irracional, con lo que las bacterias empezaron a encontrar mecanismos de resistencias, hasta que su uso quedó limitado a muy, pero muy pocas indicaciones. También claro porque aparecieron nuevos antibióticos, que a su vez eran más seguros, pero que siguieron el mismo camino.

No hay que ir muy lejos para comprobarlo. La mayoría de las infecciones respiratorias suelen ser virales, donde los antibióticos no hacen efecto, pero no quita que: ya sea porque el médico no le advirtió, o porque sobraban algunos de otro tratamiento en la casa, o bien el farmacéutico le vendió unos muy conocidos cuando usted se lo pidió, el resultado es el mismo. La mayoría de las infecciones respiratorias son tratadas con antibióticos. Cualquier médico se defiende de esto diciendo que si no lo receta él otro médico, o el farmacéutico, lo hará, no es buen argumento, pero no deja de ser cierto. Lleva menos tiempo prescribir, que explicar el porqué no debería tomarse. 

Aunque hay estudios de que la resistencia bacteriana mata a miles de personas al año, y previsiones de que puede matar a millones en el futuro, para muchos médicos, y más aun para la gente, son pronósticos alarmistas, que suceden en otras tierras, en un futuro que no vivirán, o que la ciencia se ocupará de proveer soluciones como hasta ahora. Aunque los investigadores ya dicen que en el 2019 murieron alrededor de 1.27 millones de personas en el mundo, por resistencia a los antibióticos, y todo indica que la actual crisis del SARS-CoV-2 no hace otra cosa que agudizar el problema.

Hasta sin necesidad de profundizar en la bibliografía médica, se puede apelar a que el lector convoque a la memoria su propia historia con los antibióticos. En mi caso vi el ocaso de la penicilina, y el reemplazo por la amoxicilina, que dió lugar a las cefalosporinas, que dieron lugar al uso de macrólidos, para luego utilizar nuevas quinolonas, hasta probar si en una de esas, quizás, la vieja penicilina pudiera tener algún mérito por ahi. Y luego de este "tour terapéutico", seguramente curamos a alguien, pero también hemos sido responsables de que la amenaza de un mundo sin antibióticos se haga cada vez más real.

La idea de que aparecerán nuevos antibióticos parece ser demasiado optimista. Un informe de la OMS: "Antibacterial agents in clinical development - an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis", del año 2017, reveló una grave falta de nuevos antibióticos en fase de desarrollo para combatir la creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos. 

La mayoría de los fármacos que se están desarrollando son modificaciones de clases de antibióticos ya existentes que ofrecen soluciones solamente a corto plazo. En el informe se indica que hay muy pocas opciones terapéuticas posibles para las infecciones resistentes a los antibióticos señaladas por la OMS como las mayores amenazas para la salud, y que incluyen la tuberculosis farmacorresistente, que se estima causa alrededor de 250 000 fallecimientos cada año.

Además de las bacterias causantes de la tuberculosis multirresistente, la OMS ha identificado 12 clases de patógenos prioritarios –algunos de ellos causantes de infecciones frecuentes como la neumonía o las infecciones en las vías urinarias– que son cada vez más resistentes a los antibióticos existentes y requieren con urgencia nuevos tratamientos. Y también crece el número de medicamentos contra el HIV que se han hecho resistentes.

En el informe se mencionan 51 nuevos antibióticos y biofármacos en desarrollo clínico que se podrían utilizar para tratar infecciones causadas por los patógenos resistentes a los antibióticos más prioritarios, además de la tuberculosis y las enfermedades diarreicas ocasionadas por Clostridium difficile, que pueden ser mortales.

Sin embargo, solo ocho de estas moléculas con potencial terapéutico han sido clasificadas por la OMS como tratamientos innovadores que ofrecerán alternativas válidas al actual arsenal de antibióticos.

Hay una grave falta de opciones terapéuticas para Mycobacterium tuberculosis multirresistente y ultrarresistente y contra bacterias gramnegativas, entre ellas enterobacterias (como Klebsiella y E. coli) y Acinetobacter, que pueden causar infecciones de gravedad –con frecuencia mortales– y son especialmente peligrosas en los hospitales y las residencias de ancianos.

Además, hay muy pocos antibióticos en fase de desarrollo que se podrán administrar por vía oral, a pesar de que estas formulaciones son muy necesarias para tratar las infecciones fuera de los hospitales y en lugares de escasos recursos.

Y todo ello solo para que nuevos antibióticos aparezcan. Pero en caso de aparecer, y como en toda innovación, serán más caros que los existentes. Y por ende menos accesibles, aunque gobiernos como el de Reino Unido y Suecia ya están creando mecanismos para prevenir esto (2).

¿Volveremos mejores?

Asi fue el deseo inicial al comenzar la epidemia, no sé a quien se le ocurrió la idea de que quizás los humanos podemos aprender de nuestros errores y tragedias. Al menos en el caso del uso y abuso de antibióticos, no fue así. Muchos antibióticos suelen ser utilizados ante el diagnóstico de un virus y otros usados para prevenir las complicaciones infecciosas. Medicamentos como la ivermectina y la azitromicina fueron y son postuladas como tratamientos eficaces para el mismo virus, y aunque no han mostrado tener ventaja frente a placebo se siguen usando. Esto último bajo el argumento de que si no lo hacen el paciente conseguirá una receta a través de otro médico o directamente comprándolo en la farmacia. Recordándonos que atacar este problema profundamente implica el compromiso de otros miembros del personal de salud, así como el concurso de los pacientes.

La resistencia bacteriana ya es una realidad, un informe de carga global publicada en The Lancet, reveló que cerca de 5 millones de muertes se asociaron con la resistencia bacteriana en 2019, 1.27 millones de muertes en forma directa. La magnitud del daño en este caso solo puede compararse a la crisis que sobrevino después con el covid-19. Nuestra generación no vivió ese mundo sin antibióticos descripto al inicio,  pero ya vemos en la consulta que es cada vez más dificil tratar infecciones bacterianas que antes se resolvían fácilmente. No todo es avance en medicina, y si existe un ámbito en donde realmente estamos retrocediendo es este. Pese a las advertencias que existen desde hace más de 45 años.

Referencias

1. Informe de la Organización Mundial de la Salud:  Antibacterials agents in clinical developtment. An analysis of the antibacterial clinical developtment pipeline, incluiding tuberculosis. 2017. 

2. La creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos. Boletín de fármacos. Noviembre 2021. 

3. Azitromicina y Covid-19: La evidencia combinada de 21 ensayos en los que participaron más de 14.000 pacientes, incluyendo el ensayo RECOVERY, uno de los principales a nivel mundial, confirman que la azitromicina no tiene ningún beneficio en la prevención o el tratamiento de COVID-19. 

4. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet.  https://bityl.co/AbXx

5. Ivan Illich fue uno de los primeros autores en advertir sobre la resistencia bacteriana en 1976. En su libro Némesis médica.  

Otro metanálisis sobre Ivermectina.

Medicamentos a evitar en 2022

Prescrire es una revista francesa sobre fármacos, y junto a Australian Prescriber una de las de mayor prestigio en el tema. Desde 2010 publica un listado de medicamentos autorizados en Europa, que tras una exhaustiva evaluación de la evidencia disponible y un análisis de riesgo-beneficio cataloga como "no recomendados". Muchos de esos medicamentos ya llevan muchos años en el mercado, y no suelen usarse en la práctica médica, otros ya no se utilizan en su indicación inicial y otros son relativamente novedosos, pero que no han podido mejorar a los hasta ahora existentes. 

En algunos casos no se encontró evidencia de su efectividad, en otros se encontró sobrada evidencia de sus efectos adversos y en otros el balance riesgo-beneficio es desfavorable, existiendo opciones terapéuticas más convenientes. No todos están de acuerdo con esta lista, yo tampoco, y sugiero leer los comentarios porque se han hecho buenas observaciones. 

La revista ha incluido en su edición de diciembre de 2021, más de 90 medicamentos en su listado, el original dice 105, que recomienda no utilizar, al menos en las indicaciones que se citan. 

✔ El defibrotide, un antitrombótico recomendado en la enfermedad venooclusiva hepática en personas que han recibido un trasplante de hígado, no ha demostrado ser eficaz para la remisión de la enfermedad y puede provocar hemorragias severas y reacciones de hipersensibilidad.

✔ Medicamentos contra el cáncer. Como la mifamurtida un quimioterápico usado en el osteosarcoma no prolonga la sobrevida y presenta efectos de hipersensibilidad y neurológicos severos. El panobinostat, que se utiliza en el mieloma múltiple no demuestra prolongar la sobrevida. La trabectedina, contra el cáncer de ovario presenta muy frecuentes efectos severos hematológicos, digestivos y hepáticos. El vandetanib, sin eficacia en el cáncer de tiroides metastásico o no resecable, y hasta un tercio de los pacientes reportaron efectos adversos graves. Y la vinflunina, de eficacia incierta en cáncer de vejiga avanzado y con frecuentes efectos hematológicos que incluyen la aplasia medular, infecciones graves y complicaciones cardiovasculares. 

✔ Medicamentos cardiovasculares. Antihipertensivos como el aliskiren, un inhibidor de la renina, sin eficacia probada en la reducción de accidentes cardiovasculares y la insuficiencia renal. Las tiazidas y los IECA siguen siendo de elección en la hipertensión arterial. El bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato  no han demostrado su eficacia para prevenir eventos cardiovasculares y tiene efectos no deseados, especialmente cutáneos, hematológicos y renales. Dentro de los fibratos solo el gemfibrozil (Lopid ®) tiene cierta eficacia comprobada. 

✔ La dronedarona, un antiarrítmico similar amiodarona pero menos eficaz en la fibrilación auricular. La ivabradina, utilizado en el angor, puede dar lugar a alteraciones visuales y también bradicardia severa. Los beta bloqueantes o aún los bloqueadores de canales de calcio tienen mayor eficacia sobre la mortalidad. El nicorandil, sin mayor eficacia en la angina de pecho provoca ulceraciones cutáneas. Los derivados de la nitroglicerina siguen siendo de elección. 

✔ El olmesartán solo o en complicaciones, asociado o no a otros medicamentos. No es mejor que otros "sartanes" en la hipertensión arterial, aunque no es un medicamento de primera elección, y se han visto enteropatías con diarreas crónicas. La ranolazina, un antianginoso de baja eficacia y que provoca problemas digestivos, neuropsiquicos, palpitaciones, bradicardia, hipotensión severa, prolongación del intervalo QT y edemas periféricos. La trimetazidina, que se utiliza también en el angor, sin eficacia demostrada y que puede provocar sindrome parkinsoniano, alucinaciones y trombopenia. Existen otras alternativas terapéuticas. Y el vernakalant, un antiarrítmico inyectable para la fibrilación auricular, sin eficacia comprobada para disminuir la mortalidad o disminuir los accidentes cardiovasculares, la amiodarona sigue siendo de elección.

✔ Medicamentos para la piel o antialérgicos. El finasteride, para la alopecía androgénica. La ecuación riesgo-beneficio no es favorable, por lo que se prefiere el minoxidilo. La mequitazina, un antihistaminico H1, que prolonga el intervalo QT, especialmente en pacientes con alteración de la isoenzima CYP 2D6 del citocromo P450, una situación que ni el paciente ni el médico suelen conocer antes de prescribirlo. Se debe indicar cetirizina o loratadina. El pimecrolimus y tacrolimus dérmico, dos inmunosupresores utilizados en el eczema atópico no tienen mayor eficacia que los corticoides tópicos si no hay evidencia de su fracaso terapéutico, que de por sí es raro. Y la prometazina inyectable (Fenergán ®), utilizado en la urticaria severa, puede dar a efectos adversos severos, la dexclorfeniramina inyectable (Polaramine ®) es una mejor opción.

✔ Antidiabéticos. Las gliptinas en el tratamiento de la diabetes (alogiptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) tienen un perfil desfavorable frente a la todavia vigente metformina. La pioglitazona, de menor eficacia frente a metformina, está asociada a insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga y fracturas oseas. Y las glifozinas (caflifozina, dapaglifozina, empaglifozina y ertufiglozina) muestran un balance negativo también. Con las glifozinas parece que Prescrire no actualizó sus lecturas.

✔ Medicamentos para disminuir peso. Una asociación de bupropion y naltrexona, para la pérdida de peso, que no ha resultado mejor que ejercicio y dietas hipocalóricas. El orlistat, no muestra eficacia frente a una dieta hipocalórica al año y a los 2 años. Puede originar un síndrome de malabsorción de vitaminas e interferir con la absorción de otros medicamentos (hormonas tiroideas, antiepilépticos).

✔ Medicamentos utilizados para el dolor y en problemas reumáticos tienen problemas conocidos a nivel cardiovascular, por lo que se sugiere evaluar opciones terapéuticas más breves y más seguras, como ibuprofeno o naproxeno, cuando el paracetamol no es suficiente. Los editores de Prescrire incluyeron al diclofenac, los coxibs (celecoxib, etoricoxib, parecoxib), ketoprofeno, meloxicam (síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell). La diacereína (Cominar ®, Nulartrin ®), para la artrosis, puede dar lugar a hemorragias digestivas, cólicos, angiodema, hepatitis. Y la glucosamina, de venta libre y sin eficacia probada en la artritis, pero con efectos adversos conocidos, como reacciones alérgicas (angioedema y nefropatías) y hepatitis. 

✔ La combinación de prednisolona más salicilato de dipropilenglicol en el medicamento patentado Cortisal aplicado en piel tiene un balance riesgo-beneficio desfavorable para aliviar el dolor en caso de esguince o tendinitis, porque expone personas a los efectos adversos de los corticosteroides y reacciones de hipersensibilidad a los salicilatos. Retirado del mercado en Europa.

✔ Miorelajantes. La mefesina tiene efectos adversos como hipertensibilidad y potencial dependencia. Una pomada con ese medicamento a provocado eritema polimorfo y pustulas exantemática generalizadas. El metocarbamol no se encuentra en Argentina. Provoca problemas digestivos y reacciones cutáneas (angioedema).  Y el tiocolchicósido, cercano a la colchicina, da lugar a gastralgia, diarrea y convulsiones y puede ser a su vez genotóxico y teratogénico.

✔ Osteoporosis. Se sigue recomendando después de 25 años medicamentos como el alendronato o aún el raloxifeno. Medicamentos como el denosumab o el romosozumab, enfrentan efectos adversos inmunitarios graves frente a los primeros, que no justifican el riesgo de utilizarlos.

✔ La capsaicina en parches, un extracto de ají rojo, utilizado en el dolor neuropático es apenas más eficaz que un placebo, se lo suele indicar en dolor neuropático y en fibromialgia. 
✔ La quinina, que se utiliza a veces en calambres, puede tener efectos adversos incluso mortales, reacciones anafilácticas, trombocitopenia y agranulocitosis.

✔ Medicamentos digestivos o para el aparato digestivo. El ácido obeticólico que se autoriza en algunos países en las colangítis biliares primitvas, puede originar insuficiencia hepática. La domperidona, droperidol y metopimazina, dos neurolépticos de los cuales hace años se sabe que provocan alteraciones del ritmo cardíaco y muerte súbita. Varios medicamentos en Argentina la contienen sola o en combinación (Motilium®, Alplax Net® , Megalex®, Motilium®). El prucalorpide, utilizado para la constipación crónica con efectos cardiovasculares indeseables como palpitaciones, accidentes cardiovasculares isquémicos, prolongación del intervalo Q-T, ideas suicidad y riesgos teratogénicos. Demasiado riesgo frente a alternativas como los laxantes osmóticos. La cimetidina, un antiácido que ya casi no se usa en Argentina, pero está aprobado, también ha sido incluido. Y una pomada de trinitrato de glicerilo, un derivado nítrico para las fisuras anales y el dolor asociado puede provocar cefaleas muy frecuentes y severas. Un analgésico por vía oral y anestésico local pueden funcionar mucho mejor. 

✔ La tibolona, que suele utilizarse en el tratamiento de reemplazo hornonal de la menopausia, expone a problemas cardiovasculares, asi como a cáncer de mama y endometrio. Cuando la terapia de reemplazo hormonal es necesaria, una combinación de estrógenos y progestágenos es de elección. 

✔ El ulipristal, un agonista parcial de los receptores de progesterona es utilizada en la miomatosis uterina y puede dar lugar a enfermedad hepática que incluso justifica el transplante. Fue retirado en la Unión Europea en 2020, pero ha vuelto a Bélgica.✔ La moxifloxacina, un antibiótico, no es más eficaz que otras quinolonas, pero se ha descripto síndrome de Lyell, hepatitis fulminante y problemas cardíacos. La ciprofloxacina y la ofloxacina siguen siendo mejores alternativas.

✔ Los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer disponibles hasta ahora no han mostrado más que una ventaja mínima o transitoria. Donezepilo, rivastigmina u otros anticolinesterásicos pueden provocar problemas digestivos, problemas neuropsíquicos, problemas cardíacos, bradicardia, síncopes y trastornos de la conducción. El donezepilo se ha asociado a disfunción sexual. La memantina provoca desordenes psiquiátricos, alucinaciones, confusión, vértigo o cefaleas. También comportamientos violentos, convulsiones, insuficiencia cardíaca y bradiarritmias.  

✔ En esclerosis múltiple el tratamiento más utilizado es el interferón beta (Avonex®, Rebif ® o Betaferón® ) o el fingolimod (Gilenya ®), pero otros tratamientos sin probada eficacia se han propuesto, como el de alemtuzumab que provoca fibrilación auricular, hipotensión, infecciones, problemas autoinmunes (púrpura trombocitopénica, nefropatías y hepatitis), infarto de miocardio, hemorragia pulmonar, accidente cerebrovascular y disección de las arterias cervicales. El natalizumab también provoca infecciones oportunistas graves y reacciones de hipersensibilidad. La teriflunomida puede provocar leucopenia e infecciones, como también neuropatías periféricas. 

✔ Medicamentos neurológicos. La fenfluramina utilizada en el síndrome de Dravet, una forma rara de epilepsia infantil aumenta paradojicamente la frecuencia de convulsiones y se desconocen las consecuencias a largo plazo sobre el desarrollo psicomotor y la mortalidad. Puede dar lugar a valvulopatías, hipertensión arterial pulmonar, problemas neuropsíquicos y problemas cardiovasculares. 

✔ La fluranizina y la oxetorona, dos neurolépticos que usan para prevenir la migraña producen efectos extrapiramidales, problemas cardiacos y aumento de peso. La oxetorona produce además diarrea crónica. Hay opciones más seguras como el  propranolol. Y un producto de venta libre en Argentina, el Ginkgo biloba, que se utiliza para los problemas cognitivos en ancianos, no es mejor a un placebo, puede dar lugar a hemorragias, problemas digestivos o cutáneos, convulsiones, reacciones de hipersensibilidad y problemas del ritmo cardíaco. También se suele utilizar en combinaciones a dosis fijas con el heptaminol y la troxerutina para la insuficiencia venosa, sin que se conozca su eficacia.

✔ El naftidrofuril, un vasodilatador prescripto para la claudicación intermitente se asocia a cefaleas, esofagitis, úlceras bucales, problemas cutáneos, litiasis renal y hepatopatías a veces graves.

✔ El piracetam, un "psicoestimulante" utilizado para el vértigo, déficits cognitivos y neurosensoriales en adultos mayores, dislexia en niños y mioclonías de origen cortical, sin ninguna eficacia conocida, puede originar hemorragicas, nerviosismo, agitación y pérdida de peso. Para cada una de estas indicaciones existen también fármacos más seguros.

✔ El tolcapone, un antiparkinsoniano provoca hepatitis a veces fatales. El entacapone es un fármaco más seguro. 

✔ La idebenona no es más eficaz que el placebo pero se utiliza en la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una enfermedad rara, exponiendosé a padecimientos hepáticos.

✔ Varios medicamentos utilizados para aliviar la tos, que a veces puede ser molesta pero benigna, puede dar lugar a efectos adversos desproporcionados. Cuando un medicamento para la tos parece estar justificado, el el dextrometorfano, un opioide, es una opción a pesar de sus limitaciones. El ambroxol y la bromhexina, dos mucolíticos, de baja eficacia, pueden provocar reacciones anafilácticas y a reacciones cutáneas graves, a veces fatales, como como eritema multiforme, síndromes de Stevens-Johnson y síndromes de Lyell.

 ✔ La Oxomemazina un antihistamínico sedante y atropina H1 del grupo fenotiazinas con propiedades neurolépticas, da lugar a reacciones adversas desproporcionadas en porciones para el tratamiento sintomático de la tos. ✔ La pentoxiverina (jarabe de pectoral), un supresor de la tos de acción central, expone a trastornos cardíacos, incluidas prolongaciones del intervalo QT del electrocardiograma y reacciones alérgicas graves. ✔ La folcodina, un opioide autorizado para la tos, lo pone en riesgo de sensibilización con curares utilizados en anestesia general. Este grave riesgo no se conoce con otros opioides.

✔ Para el dolor de garganta no parece ser necesario tomar medicamentos. Además de las medidas no medicinales como beber agua o chupar caramelos, el paracetamol, controlando su dosificación, es la mejor opción. La alfa-amilasa, una enzima sin eficacia más allá de la de un placebo en el dolor de garganta, expone a las personas a padecer trastornos cutáneos o alérgicos que a veces son graves, que incluyen: urticaria, prurito, angioedema y dermatitis eritematosas, maculares y papulares. Un pulverizador bucal con tixocortol (asociado con clorhexidina u otro) puede provocar alergias cutáneas y edema de cara, lengua y edema de Quincke. 

 
✔ Descongestivos nasales como la efedrina, nafazolina, oxymetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina y xylometazolina son simpatomiméticos vasocontrisctores. Su exposición puede dar lugar a hipertensión arterial, accidentes cerebrovasculares, fibrilación auricular, colitis isquémica y neuropatía óptica isquémica. La frecuencia de su uso y el hecho de que sean medicamentos de venta libre hace necesario que debamos preguntar específicamente por su uso que suelen ser considerados como inocuos por los pacientes.

✔  La combinación a dosis fija de estrógeno equino conjugado más bazedoxifeno (Duavive ®), un estrógeno más un agonista-antagonista de los receptores de estrógenos, tiene un balance riesgo-beneficio desfavorable en los síntomas asociados a la menopausia debido a los riesgos de trombosis y cánceres hormono-dependientes muy poco evaluado. Retirado en Europa.

✔ El manitol inhalado, no se usa en Argentina, usado como mucolítico en la mucoviscidosis pero de eficacia desconocida, puede dar lugar a broncoespasmos y hemoptisis. Se prefieren otros como la alfa-dornasa. El roflumilast no tiene eficacia ni para disminuir la mortalidad ni la calidad de vida en pacientes con EPOC severo, y se exponen a efectos digestivos, pérdida de peso, depresión y suicidio. 

✔ Varios antidepresivos también se han mostrado poco efectivos y con efectos adversos graves. La agomelatina, un antidepresivo poco conocido en Argentina, no muestra gran efectividad, y se ha reportado hepatitis, pancreatitis, agresividad, rabdiomiolisis, y síndrome de Stevens-Johnson. Dos inhibidores de la recaptación de serotonina, citalopram y escitalopram, que no son mejores que la fluoxetina o la sertralina, prolongan el intervalo QT. 

✔  La duloxetina, el milnacipran y la venlafaxina pueden provocar efectos cardíacos vinculados a su acción noradrenérgica, como arritmias e hipertensión arterial y prlongación del intervalo QT por la venlafaxina. La duloxetina provoca hepatitis y reacciones de hipersensibilidad con lesiones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson). Y la esketamina, una solución para nebulización, de eficacia incierta tiene efectos indeseables como síndrome de disociación. Se debe recordar también que los antidepresivos también son adictivos. 

✔ La tianeptina, de eficacia no probada más allá de la de un placebo, puede provocar hepatitis, daño severo en piel, erupciones ampollosas y también es adictivo.La dapoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), tiene un efecto muy escaso para disminuir problemas sexuales relacionados con períodos de eyaculación muy cortos y sus efectos secundarios son desproporcionados, con ataques de agresión, síndromes serotoninérgicos y síncope. La etifoxina no tiene una eficacia probada más allá de la del placebo en la ansiedad, y provoca hepatitis y reacciones de hipersensibilidad graves, incluidos los síndromes de hipersensibilidad multiorgánica (también conocidos como Dress), los síndromes de Stevens-Johnson y Lyell. Cuando se justifica un ansiolítico, una benzodiazepina por la duración más corta posible es una mejor opción. 

✔ Medicamentos para dejar de fumar como el bupropion, una anfetamina, no es más que parches de nicotina y se expone a trastornos neuropsíquicos (incluida la agresión, depresión e ideación suicida), reacciones alérgicas que a veces son graves (incluyendo angioedemas, Síndromes de Stevens-Johnson) y adicción.

✔ Tres medicamentos fueron retirados de su comercialización en Francia, la attapulgita, usada en varios trastornos intestinales, y la combinación de dosis fijas de estrógenos equinos conjugados asociados con bazedoxifeno, donde el riesgo beneficio es desfavorable por el riesgo de trombosis y cáncer hormonodependiente. 

Traducido desde Prescrire,  Diciembre 2021. Original. Versión en Inglés.
Medicamentos a evitar en 2013 
Luego de publicado el listado supe que también lo habia publicado Fundación Femeba. (debí sospecharlo porque lo hacen anualmente). Y también aqui.
Imágenes: dos publicidades de una farmacia en Buenos Aires, circa 1920, que ofrecian cocaína para la "irritación de la boca, garganta y bronquios y especialmente ronquera" y también publicitado como "tónico digestivo".  
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Glifozinas en diabetes mellitus

• Las nuevas directrices para la diabetes mellitus tipo 2  han pasado de un enfoque basado en la glucemia a un enfoque basado en los resultados, recomendando tratamientos basados ​​en las comorbilidades de los pacientes. Esto significa que buscan resultados del tipo POEM (Problem Oriented Evidence that Matters) más que DOE (Disease Oriented Evidence)

• Las glifozinas ahora se recomiendan como tratamiento de segunda línea después de la metformina en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica en las guías estadounidenses y europeas.

• Se ha demostrado que las glifozinas reducen sustancialmente el riesgo de insuficiencia cardíaca y progresión de la enfermedad renal en una amplia gama de pacientes con diabetes mellitus en ensayos controlados aleatorios a gran escala.

• Los eventos adversos reconocidos con los inhibidores de SGLT2 incluyen infecciones genitales micóticas y depleción de volumen, pero los médicos deben tener en cuenta otros efectos adversos poco comunes pero potencialmente graves, en particular la cetoacidosis diabética (que puede ocurrir en presencia de glucosa en sangre normal o levemente elevada) y posiblemente amputaciones .

Actualmente, las guías americana y europeas de diabetes recomiendan utilizar las glifozinas, inhibidoras del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2, su sigla en inglés) como tratamiento de segunda línea después de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2  y enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica.

¿Cómo funcionan los inhibidores de SGLT2 o glifozinas?

Las glifozinas actúan bloqueando la re captación de sodio y glucosa en el túbulo proximal, promoviendo así la excreción urinaria de glucosa. Se ha demostrado que estos agentes disminuyen la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en aproximadamente 0.5% a 0.7% en personas con función renal normal. Debido a las pérdidas calóricas asociadas, también reducen el peso corporal (alrededor de 2 a 3 kg).Además, promueven la excreción urinaria de sodio (natriuresis). Este efecto natriurético contribuye a la contracción del volumen intravascular e influye en la hemodinamia intrarrenal, produciendo reducciones de aproximadamente 5 mmHg en la presión arterial sistólica y reducciones de 30 a 50% en la albuminuria en pacientes con micro o macroalbuminuria.

Existe evidencia de que estos efectos no glucémicos son al menos tan importantes como la disminución de la glucosa para explicar la reducción observada en la morbilidad y mortalidad cardiovascular y la protección contra la progresión de la enfermedad renal diabética con glifozinas, tanto en ensayos controlados y aleatorizados (ECA) como en la práctica clínica habitual. 

¿Qué han demostrado los ensayos controlados aleatorios a gran escala de los inhibidores de SGLT2?

Hasta la fecha, se han realizado 4 ECA grandes de inhibidores de SGLT2 que involucraron colectivamente a 38.723 participantes con diabetes tipo 2 en 6 continentes (Tabla 1)

Tres ensayos fueron sobre resultados cardiovasculares: EMPA-REG (empagliflozina), Programa CANVAS (ensayos CANVAS y CANVAS-R; canagliflozina) y DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina). Estos ensayos evaluaron el efecto de la inhibición de SGLT2 en un resultado primario de eventos cardiovasculares adversos mayores, definidos como infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte cardiovascular. 

Otro ECA, el CREDENCE se diseñó específicamente para evaluar el efecto de la inhibición de SGLT2 en pacientes con enfermedad renal diabética establecida, con un resultado primario del doble de creatininemia, enfermedad renal terminal o muerte causada por enfermedad cardiovascular o renal. Los 4 estudios fueron ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego y controlados por eventos.

Tabla 1: Resumen de los estudios con glifozinas

La evidencia general respalda un efecto beneficioso moderado de las glifozinas en eventos cardiovasculares adversos mayores, con reducciones de riesgo proporcionales de aproximadamente 10% (figura 1).

Figura 1: Eventos cardiovasculares mayores (ECVM) definidos como: IAM no fatal, ACV no fatal o muerte cardiovascular

Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.

 

Los 3 ensayos de resultados cardiovasculares incluyeron proporciones variables de participantes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica  (Ver tabla 1). Alrededor del 60% de los participantes en el estudio DECLARE-TIMI no tenía enfermedad cardiovascular previa y, por lo tanto, tenía un riesgo cardiovascular más bajo. Por el contrario, casi 2/3 de los participantes en el Programa CANVAS y todos los participantes en el ensayo EMPA-REG tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular.
 

Un meta-análisis de 2019 de estos ensayos encontró que la reducción en los eventos cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de SGLT2 se observó principalmente en aquellos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (es decir, para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares). Quizás lo más sorprendente fue que los inhibidores de SGLT2 redujeron constantemente el riesgo de ingreso al hospital por insuficiencia cardíaca en aproximadamente 30%, individualmente y en general en todos los ensayos completados (Figura 2). En contraste con su efecto sobre los principales eventos cardiovasculares, los beneficios para la insuficiencia cardíaca fueron consistentes independientemente de los antecedentes de insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
 

Figura 2 Admisión al hospital por insuficiencia cardíaca
 

Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de co transportador de sodio-glucosa tipo 2.
 

Aunque estos ensayos no fueron diseñados inicialmente para evaluar el efecto de la inhibición de SGLT2 en la progresión de la enfermedad renal diabética, los 3 informaron efectos en un resultado renal compuesto, definido como duplicación de la creatinina sérica o disminución del 40% del filtrado glomerular, enfermedad renal terminal o muerte causada por enfermedad renal. 
 

En análisis secundarios, hubo evidencia clara y consistente de reno protección con reducciones de riesgo proporcionales de más del 30% en cada ensayo y en general (Figura 3).
 

Figura 3: Efecto de daño renal medido por 3 resultados: aumento de la creatininemia al doble, enfermedad renal terminal o muerte por enfermedad renal. 

 

Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de co transportador de sodio-glucosa tipo 2.

El ensayo CREDENCE es el más reciente y se diseñó explícitamente para determinar los efectos de las glifozinas en pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal. Todos los participantes tenían diabetes tipo 2 y macroalbuminuria y debían recibir la dosis máxima tolerada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o  antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante al menos 4 semanas antes de ser asignados al azar. 

El ensayo encontró que la canagliflozina redujo en un 30% el riesgo del resultado compuesto primario de duplicar la creatininemia, la enfermedad renal en etapa terminal o la muerte causada por enfermedad cardiovascular o renal (cociente de riesgos [HR] 0.70, IC 95%  0.59–0.82) con evidencia separada de beneficio solo para la enfermedad renal en etapa terminal (HR 0,68; IC del 95%: 0,54 a 0,86). 

La canagliflozina también redujo en un 20% el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (HR 0,80; IC del 95%: 0,67 a 0,95) y en un 39% el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; IC del 95%: 0,47 a 0,80).
 

¿Cómo logran sus efectos los inhibidores de SGLT2?

El efecto hipoglucémico de las glifozinas depende de la filtración glomerular y disminuye sustancialmente a medida que disminuye la función renal. Esta es su característica distintiva. En contraste, el efecto de estas drogas sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores no parece estar influenciado por la función renal, y los efectos relativos (y absolutos) sobre la insuficiencia cardíaca pueden incluso ser mayores en pacientes con un filtrado glomerular menor de 60 ml/min/1.73 m2.

En el ensayo CREDENCE, la canagliflozina proporcionó renoprotección hasta un clearence de 30 ml/min/1.73 m2, a pesar de la eficacia glucémica marcadamente atenuada en rangos más bajos de clearence. Los beneficios para los resultados renales son independientes de la HbA1c antes y durante la terapia o por el grado de reducción de la HbA1c.

En conjunto, estos datos en pacientes con función renal reducida plantean una pregunta importante: 
¿En qué medida los beneficios cardiovasculares y renales de las glifozinas se deben a la disminución de la glucosa? Es probable que varios mecanismos (por ejemplo, reducción del peso corporal, la presión arterial y la albuminuria) contribuyan a la disminución observada en los resultados cardiovasculares y renales. Sin embargo, una de las explicaciones fisiológicas más interesantes es que las glifozinas mejoran la hemodinamia glomerular y sistémica. Está bien establecido que la hiperglucemia crónica promueve la vasodilatación arteriolar aferente, lo que aumenta la presión intraglomerular, un proceso crucial en la patogénesis de la enfermedad renal diabética. Se cree que las glifozinas disminuyen la presión intraglomerular. Al bloquear la recaptación de sodio tubular proximal, estos medicamentos aumentan el suministro distal de sodio a la mácula densa, lo que lleva a una vasoconstricción arteriolar aferente a través de un proceso llamado "retroalimentación tubuloglomerular". 

Clínicamente, esta reducción en la presión intraglomerular se refleja en una estabilización y preservación de la función renal, y  con el tiempo, una reducción de la albuminuria. Esta respuesta con las glifozinas es similar a la observada con los IECA/ARA II (aunque es posible que las glifozinas reduzcan la presión intraglomerular al mejorar la vasoconstricción arteriolar aferente y los IECA/ARA II lo hacen al promover la vasodilatación arteriolar eferente). 

Es importante destacar que los efectos de las glifozinas y los IECA/ARA II parecen ser aditivos, sin ninguna señal hacia un mayor riesgo de lesión renal aguda en ninguno de los ensayos completos. La mayoría de los participantes (99.9% en el CREDENCE y aproximadamente el 80% de los participantes en los 3 ensayos de resultados cardiovasculares) recibieron  IECA o ARAII al inicio del estudio. Los hallazgos de los ensayos sugieren colectivamente que estos medicamentos también podrían reducir el riesgo de lesión renal aguda, lo que subraya la importancia de un mayor trabajo para comprender mejor estos medicamentos.

¿Cuáles son los efectos adversos de las glifozinas?

Los datos de seguridad sugieren que las glifozinas generalmente son bien tolerados pero hay algunas cuestiones a tener en cuenta. Pueden producir diuresis osmótica y reducción sintomática del volumen debido a los efectos glucosúricos y natriuréticos (suelen ser de gravedad moderada). 

Hay un riesgo tres veces mayor de infecciones micóticas genitales, pero no infecciones del tracto urinario, que en la mayoría de los casos no requiere la interrupción permanente del medicamento (tanto los hombres como las mujeres tienen un mayor riesgo, pero el riesgo absoluto puede ser mayor en las mujeres). Aunque el riesgo absoluto es extremadamente bajo, la FDA emitió recientemente una advertencia sobre el riesgo de gangrena de Fournier, basado en 12 casos que involucraron pacientes que tomaban inhibidores de SGLT2 en análisis de vigilancia posteriores a la comercialización. Si bien esta preocupación ha sido corroborada en una serie de casos recientes, se dió que ocurrieron más casos en participantes tratados con placebo que en el brazo de dapagliflozina en el ensayo DECLARE-TIMI, lo que pone de relevancia los desafíos de interpretar los datos recopilados de forma rutinaria debido a la confusión por indicación y la calidad variable de los informes. A pesar de la incidencia extremadamente baja de este problema y las limitaciones de los datos actuales, se recomienda estar atentos a este resultado poco común, especialmente dada la importancia de su reconocimiento y tratamiento tempranos. 

Otro efecto adverso poco común pero potencialmente grave de estas drogas es la cetoacidosis, incluso en presencia de niveles de glucemia normales o solo levemente elevados. Esto se debe a que las glifozinas estimulan la lipólisis. La mayor entrega de ácidos grasos libres al hígado aumenta modestamente las cetonas circulantes. En la mayoría de los pacientes, este efecto no es clínicamente significativo. Sin embargo, puede contribuir a un mayor riesgo de cetoacidosis en personas con insuficiencia pancreática que requieren tratamiento a largo plazo con insulina. En muchos casos, la cetoacidosis se produjo en el contexto de un factor precipitante, como infección, omisión de insulina o ayuno prolongado. Aunque ocurrieron solo 74 casos en 38.723 participantes en los ensayos completados (tasas de eventos de 0.1–2.2 por 1000 pacientes-año), es posible que la incidencia sea mayor a medida que el uso de estos agentes se vuelve más amplia en la práctica clínica. Por lo tanto, es importante tener un alto índice de sospecha de este efecto adverso poco común pero potencialmente mortal. 

En el Programa CANVAS se observó un aumento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores, principalmente a nivel de los metatarsianos, y un pequeño aumento en el riesgo de fractura (las tasas de amputación en todo el Programa CANVAS fueron de 6.3 y 3.4 por 1000 personas-año con canagliflozina y placebo, respectivamente -HR 1.97, IC 95% 1.41–2.75-). A la luz de estos datos la FDA emitió una comunicación de seguridad para el uso de canagliflozina y el riesgo de amputación. Esto riesgo no se observó en ensayos con empagliflozina o dapagliflozina o en CREDENCE, a pesar de que esos pacientes tenían un riesgo mucho mayor de amputación. 

El aumento en el riesgo de fractura se observó solo en 1 de los 2 ensayos complementarios del programa CANVAS (CANVAS pero no CANVAS-R) y no en otros ensayos, incluido CREDENCE.  No está claro con qué están relacionadas estas diferencias.

¿Cómo ha influido la evidencia sobre las glifozinas en las pautas actualizadas?

En 2018 se actualizaron varias pautas de práctica clínica para el tratamiento de la diabetes tipo 2 con nuevos algoritmos que reflejan la evidencia más reciente de protección cardiovascular y renal con agentes específicos para reducir la glucosa. Las principales actualizaciones incluyeron los estándares de atención de la Asociación Americana de Diabetes (ADA en inglés), un informe de consenso entre la ADA y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes, la vía de decisión de consenso de expertos del Colegio Americano de Cardiología y la guía de práctica clínica de diabetes de Canadá. Los estándares de atención de la ADA se actualizaron aún más en 2019 después de la publicación de los resultados del ensayo CREDENCE.

En gran parte debido a su costo, tolerabilidad y seguridad, la metformina sigue siendo la farmacoterapia de primera línea, junto con el manejo integral del estilo de vida.

Sin embargo, existe evidencia limitada de que la metformina reduce el riesgo de resultados cardiovasculares o la progresión de la enfermedad renal, con un efecto poco claro sobre la mortalidad por todas las causas. Debido a que se ha demostrado que las glifozinas y los agonistas del receptor de GLP-1 reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes en grandes ensayos de resultados cardiovasculares, actualmente ambos se recomiendan como agentes de segunda línea en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (Figura 4). Los inhibidores de SGLT2 se recomiendan como tratamiento de segunda línea en personas con DBT 2 e insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. A la luz de los datos del ensayo CREDENCE, los estándares de atención de 2019 recomendaron específicamente los inhibidores de SGLT2 para la prevención de insuficiencia renal y eventos cardiovasculares en pacientes con DBT y un clearence de hasta 30 ml/min/1,73 m2, particularmente en aquellos con macro albuminuria.

Figura 4

Resumen del enfoque general de los hipoglucemiantes en DBT2 según lo recomendado por el informe de consenso de 2018 de la ADA y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes.

¿Cómo se usan los inhibidores de SGLT2 en la práctica?

Según las recomendaciones de las pautas actuales, los inhibidores de SGLT2 deben considerarse como un tratamiento de segunda línea después de la metformina en pacientes con DBT y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. Se recomienda evitarlos en pacientes con antecedentes de cetoacidosis, ya que esto puede identificar un subgrupo de pacientes con deficiencia relativa de insulina u otra predisposición fisiológica a esta afección. La dapagliflozina fue aprobada recientemente para el tratamiento de la diabetes tipo 1 sin embargo, debe evitarse su uso fuera de los ensayos clínicos aleatorizados y sin una consulta cercana con diabetólogos y un plan claro de manejo de la enfermedad, debido al riesgo mucho mayor de cetoacidosis. A pesar de que no se observó ninguna señal de amputación en el estudio CREDENCE, parecería prudente evitar estos agentes en pacientes con isquemia crítica de extremidades o antecedentes de amputación mientras se esperan datos de ensayos en curso, dado el perfil de efectos adversos observado en el Programa CANVAS.

Sugerencias prácticas para el uso de inhibidores de SGLT2

• Asegurarse de que el paciente está clínicamente estable al comenzar con estos medicamentos.

•Considerar reducir la dosis de cualquier diurético de asa concurrente (si el paciente está normo volémico) y ajustar la dosis de insulina de manera apropiada.

•Enfatizar la importancia de la higiene personal para reducir el riesgo de infecciones micóticas.

•En cada consulta, examinar al paciente en busca de signos de isquemia de las extremidades inferiores y considerar la suspensión del fármaco en esos casos.

•Asesorar sobre la suspensión del tratamiento si el paciente no puede comer ni beber o durante una enfermedad aguda.

•Suspender temporalmente el tratamiento antes y después de una cirugía mayor para reducir el riesgo de cetoacidosis.

Conclusión

Los tratamientos deben seleccionarse en función de la protección del órgano terminal y las comorbilidades del paciente en lugar de centrarse solo en la disminución de los niveles de glucosa.

Referencias

1. Brendon L. Neuen, David Z. Cherney, Meg J. Jardine and Vlado Perkovic. 

Sodium-glucose cotransporter inhibitors in type 2 diabetes: thinking beyond glucose lowering.  CMAJ October 15, 2019 191 (41) E1128-E1135; DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.190047  https://www.cmaj.ca/content/191/41/E1128

2. Dorsey-Treviño EG, González-González JG, Alvarez-Villalobos N, González-Nava V, Contreras-Garza BM, Díaz González-Colmenero A, Rodríguez-Tamez G, Barrera-Flores FJ, Farrell AM, Montori VM, Rodriguez-Gutierrez R. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2020 Mar;43(3):289-304. doi: 10.1007/s40618-019-01103-9. Epub 2019 Sep 5. PMID: 31489568.

Fundación MF, 2019

Medicamentos fotosensibilizantes

 

Dietilestilbestrol y cancer

La historia de este medicamento resulta relevante en términos históricos, ya que demuestra la importancia de recolectar efectos adversos en más de una generación, en particular si se encuentra que el mismo puede afectar el ADN. 

 

El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético que se se recetaba entre 1940 y 1971 para prevenir abortos espontáneos, partos prematuros y otras complicaciones relacionadas con embarazo. Como se puede ver en la imagen publicitaria. El uso del DES disminuyó después de que estudios realizados en la década de 1950 demostraron que no era un método eficaz para prevenir estos problemas.

En 1971, los investigadores descubrieron, en un pequeño grupo de mujeres, una relación entre la exposición prenatal (antes del nacimiento) al DES y un tipo de cáncer muy poco frecuente de cuello uterino y vagina conocido como adenocarcinoma de células claras. Lo que, precisamente por esa rareza, llamó la atención de investigadores cuando su incidencia comenzó a aumentar sin razón aparente. De esta manera la FDA notificó que el medicamento no debia ser utilizado en embarazadas, aúnque en Europa se siguió utilizando hasta 1978.

Ahora se sabe que el DES es una produce trastornos endocrinos, y es una de varias sustancias que interfieren con el funcionamiento del sistema endócrino para causar cáncer, defectos congénitos o de nacimiento y otras anomalías del desarrollo. Los efectos de las sustancias químicas que producen trastornos endocrinos son más graves cuando la exposición ocurre durante el desarrollo fetal.

Las hijas de las mujeres que usaron de las mujeres expuestas al DES presentan un riesgo casi 40 veces mayor de padecer adenocarcinoma de células claras en cuello uterino y vagina, que las mujeres no expuestas. Sin embargo aún asi la incidencia de este cáncer es muy rara, alcanzando un 1 por mil en las hijas de mujeres que recibieron DES.

Las primeras hijas del DES que recibieron el diagnóstico de adenocarcinoma de células claras eran muy jóvenes. En investigaciones posteriores se ha demostrado que el riesgo de padecer esta enfermedad permanece elevado conforme la mujer pasa los 40 años de edad.

Las hijas del DES tienen más riesgo de presentar displasia, neoplasia intraepitelial cervical y lesión intraepitelial escamosa . Que son lesiones precancerosas. La probabilidad de ocurrencia en la hijas del DES era 2,2 veces mayor que en las no expuestas, de presentar estos cambios celulares anormales en el cuello uterino que las mujeres que no estuvieron expuestas. Aproximadamente 4 % de las hijas del DES presentaron estas afecciones debido a la exposición. Se ha recomendado que las hijas del DES se hagan un PAP y exámen pélvico una vez al año para comprobar si existen células anormales.

Las hijas del DES pueden también tener un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama después de los 40 años de edad. Los resultados de un estudio realizado en 2006 en Estados Unidos permiten suponer que, en general, el riesgo de cáncer de mama no es mayor en las hijas del DES, pero que después de los 40 años de edad, ellas tienen aproximadamente el doble de riesgo de padecer cáncer de seno que las mujeres de la misma edad que no estuvieron expuestas. No obstante, en un estudio de 2010 realizado en Europa no se hallaron diferencias en el riesgo de cáncer de mama entre las hijas del DES y las mujeres que no estuvieron expuestas, y tampoco se encontraron diferencias en el riesgo general de cáncer. Los resultados de un estudio de 2011 indican que cerca de 2 % de una cohorte grande de hijas del DES han padecido cáncer de mama debido a la exposición.

Varios estudios indican que existe un mayor riesgo de parto prematuro, aborto espontáneo y embarazo ectópico relacionado con la exposición al DES.

Algunos estudios sugieren que el riesgo mayor de infecundidad se debe principalmente a problemas uterinos o de las trompas de Falopio.

No se ha podido confirmar un aumento de las enfermedades autoinmunes y la evidencia sobre depresión aún aparece como contradictoria en las hijas de mujeres que lo han tomado. Si se ha encontrado un riesgo de más del doble de presentar menopausia prematura, y se estima que hasta un 3% de las mujeres que lo tomaron también la presentaron.

En varones:

Algunos estudios indican que los hombres cuyas madres usaron DES durante el embarazo tienen mayor riesgo de anomalías en los testiculos entre ellas criptorquidia y quistes en el epididmo. También existe cierta evidencia científica de mayores riesgos de infección de los testículos.

No está claro si los hijos expuestos al DES enfrentan mayores riesgos de cáncer de testiculo o de próstata; los estudios a la fecha han arrojado resultados contradictorios. A medida que se hagan mayores los hombres de esta cohorte, habrá más información disponible para ayudar a responder esta pregunta.

Las investigaciones han mostrado que los hombres que estuvieron expuestos al DES por sus madres no presentan un riesgo mayor de infecundidad, aun cuando tengan anomalías genitales.

Las mujeres que usaron DES tienen una tendencia aumentada a padecer cáncer de mama en comparación con mujeres que no usaron DES.

Problemas en los nietos, o tercera generación:

Los investigadores estudian a estos grupos porque hay estudios científicos con animales que indican que el DES podría causar cambios en el ADN (es decir, alteración de los patrones de metilación)  en ratones expuestos a la droga durante las etapas iniciales del desarrollo. Estos cambios pueden heredarse y tienen la posibilidad de afectar a las generaciones posteriores.

En una comparación de los resultados de los exámenes pélvicos de las nietas del DES con los primeros exámenes pélvicos de sus madres, no se halló ninguno de los cambios que se habían asociado con la exposición prenatal al DES en sus madres. Pero, en otro análisis, se encontró que las nietas del DES comenzaron sus períodos menstruales más tarde y tenían más probabilidad de presentar irregularidades menstruales que otras mujeres de la misma edad. Los datos también dan a entender que la infecundidad fue mayor en las nietas del DES, y que tendían a tener menos partos de recién nacidos vivos. No obstante, esta asociación se basó en un número pequeño de casos y no fue estadisticamente significativa. Los investigadores continuarán el seguimiento de estas mujeres para estudiar el riesgo de infecundidad.

Estudios recientes descubrieron que las nietas y los nietos del DES podrían presentar un riesgo ligeramente mayor de cáncer y defectos congénitos, entre ellos, las hipospadias en los nietos del DES. Pero como cada una de estas asociaciones se basa en un número pequeño de casos, los investigadores continuarán estudiando estos grupos para clarificar los resultados.

Se estima que de 5 a 10 millones de estadounidenses—mujeres embarazadas y sus bebés—estuvieron expuestos al DES en el período de 1940 a 1971. Entre 1940 y 1971 era muy común recetar DES a las mujeres embarazadas para prevenir complicaciones durante el embarazo. El DES se comercializaba bajo muchos nombres diferentes y también estaba disponible en varias presentaciones, como píldoras, cremas y ovulos vaginales. 

Se recuerda que la contraindicacion del mismo es en el embarazo. Aunque el DES se considera un disruptor hormonal se sigue usando en Argentina como terapia oncológica de cáncer de mama y de próstata.

Instituto Nacional del Cáncer EEUU. Dietilestilbestrol y cáncer.

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