Dietilestilbestrol y cancer

La historia de este medicamento resulta relevante en términos históricos, ya que demuestra la importancia de recolectar efectos adversos en más de una generación, en particular si se encuentra que el mismo puede afectar el ADN. 

 

El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético que se se recetaba entre 1940 y 1971 para prevenir abortos espontáneos, partos prematuros y otras complicaciones relacionadas con embarazo. Como se puede ver en la imagen publicitaria. El uso del DES disminuyó después de que estudios realizados en la década de 1950 demostraron que no era un método eficaz para prevenir estos problemas.

En 1971, los investigadores descubrieron, en un pequeño grupo de mujeres, una relación entre la exposición prenatal (antes del nacimiento) al DES y un tipo de cáncer muy poco frecuente de cuello uterino y vagina conocido como adenocarcinoma de células claras. Lo que, precisamente por esa rareza, llamó la atención de investigadores cuando su incidencia comenzó a aumentar sin razón aparente. De esta manera la FDA notificó que el medicamento no debia ser utilizado en embarazadas, aúnque en Europa se siguió utilizando hasta 1978.

Ahora se sabe que el DES es una produce trastornos endocrinos, y es una de varias sustancias que interfieren con el funcionamiento del sistema endócrino para causar cáncer, defectos congénitos o de nacimiento y otras anomalías del desarrollo. Los efectos de las sustancias químicas que producen trastornos endocrinos son más graves cuando la exposición ocurre durante el desarrollo fetal.

Las hijas de las mujeres que usaron de las mujeres expuestas al DES presentan un riesgo casi 40 veces mayor de padecer adenocarcinoma de células claras en cuello uterino y vagina, que las mujeres no expuestas. Sin embargo aún asi la incidencia de este cáncer es muy rara, alcanzando un 1 por mil en las hijas de mujeres que recibieron DES.

Las primeras hijas del DES que recibieron el diagnóstico de adenocarcinoma de células claras eran muy jóvenes. En investigaciones posteriores se ha demostrado que el riesgo de padecer esta enfermedad permanece elevado conforme la mujer pasa los 40 años de edad.

Las hijas del DES tienen más riesgo de presentar displasia, neoplasia intraepitelial cervical y lesión intraepitelial escamosa . Que son lesiones precancerosas. La probabilidad de ocurrencia en la hijas del DES era 2,2 veces mayor que en las no expuestas, de presentar estos cambios celulares anormales en el cuello uterino que las mujeres que no estuvieron expuestas. Aproximadamente 4 % de las hijas del DES presentaron estas afecciones debido a la exposición. Se ha recomendado que las hijas del DES se hagan un PAP y exámen pélvico una vez al año para comprobar si existen células anormales.

Las hijas del DES pueden también tener un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama después de los 40 años de edad. Los resultados de un estudio realizado en 2006 en Estados Unidos permiten suponer que, en general, el riesgo de cáncer de mama no es mayor en las hijas del DES, pero que después de los 40 años de edad, ellas tienen aproximadamente el doble de riesgo de padecer cáncer de seno que las mujeres de la misma edad que no estuvieron expuestas. No obstante, en un estudio de 2010 realizado en Europa no se hallaron diferencias en el riesgo de cáncer de mama entre las hijas del DES y las mujeres que no estuvieron expuestas, y tampoco se encontraron diferencias en el riesgo general de cáncer. Los resultados de un estudio de 2011 indican que cerca de 2 % de una cohorte grande de hijas del DES han padecido cáncer de mama debido a la exposición.

Varios estudios indican que existe un mayor riesgo de parto prematuro, aborto espontáneo y embarazo ectópico relacionado con la exposición al DES.

Algunos estudios sugieren que el riesgo mayor de infecundidad se debe principalmente a problemas uterinos o de las trompas de Falopio.

No se ha podido confirmar un aumento de las enfermedades autoinmunes y la evidencia sobre depresión aún aparece como contradictoria en las hijas de mujeres que lo han tomado. Si se ha encontrado un riesgo de más del doble de presentar menopausia prematura, y se estima que hasta un 3% de las mujeres que lo tomaron también la presentaron.

En varones:

Algunos estudios indican que los hombres cuyas madres usaron DES durante el embarazo tienen mayor riesgo de anomalías en los testiculos entre ellas criptorquidia y quistes en el epididmo. También existe cierta evidencia científica de mayores riesgos de infección de los testículos.

No está claro si los hijos expuestos al DES enfrentan mayores riesgos de cáncer de testiculo o de próstata; los estudios a la fecha han arrojado resultados contradictorios. A medida que se hagan mayores los hombres de esta cohorte, habrá más información disponible para ayudar a responder esta pregunta.

Las investigaciones han mostrado que los hombres que estuvieron expuestos al DES por sus madres no presentan un riesgo mayor de infecundidad, aun cuando tengan anomalías genitales.

Las mujeres que usaron DES tienen una tendencia aumentada a padecer cáncer de mama en comparación con mujeres que no usaron DES.

Problemas en los nietos, o tercera generación:

Los investigadores estudian a estos grupos porque hay estudios científicos con animales que indican que el DES podría causar cambios en el ADN (es decir, alteración de los patrones de metilación)  en ratones expuestos a la droga durante las etapas iniciales del desarrollo. Estos cambios pueden heredarse y tienen la posibilidad de afectar a las generaciones posteriores.

En una comparación de los resultados de los exámenes pélvicos de las nietas del DES con los primeros exámenes pélvicos de sus madres, no se halló ninguno de los cambios que se habían asociado con la exposición prenatal al DES en sus madres. Pero, en otro análisis, se encontró que las nietas del DES comenzaron sus períodos menstruales más tarde y tenían más probabilidad de presentar irregularidades menstruales que otras mujeres de la misma edad. Los datos también dan a entender que la infecundidad fue mayor en las nietas del DES, y que tendían a tener menos partos de recién nacidos vivos. No obstante, esta asociación se basó en un número pequeño de casos y no fue estadisticamente significativa. Los investigadores continuarán el seguimiento de estas mujeres para estudiar el riesgo de infecundidad.

Estudios recientes descubrieron que las nietas y los nietos del DES podrían presentar un riesgo ligeramente mayor de cáncer y defectos congénitos, entre ellos, las hipospadias en los nietos del DES. Pero como cada una de estas asociaciones se basa en un número pequeño de casos, los investigadores continuarán estudiando estos grupos para clarificar los resultados.

Se estima que de 5 a 10 millones de estadounidenses—mujeres embarazadas y sus bebés—estuvieron expuestos al DES en el período de 1940 a 1971. Entre 1940 y 1971 era muy común recetar DES a las mujeres embarazadas para prevenir complicaciones durante el embarazo. El DES se comercializaba bajo muchos nombres diferentes y también estaba disponible en varias presentaciones, como píldoras, cremas y ovulos vaginales. 

Se recuerda que la contraindicacion del mismo es en el embarazo. Aunque el DES se considera un disruptor hormonal se sigue usando en Argentina como terapia oncológica de cáncer de mama y de próstata.

Instituto Nacional del Cáncer EEUU. Dietilestilbestrol y cáncer.

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Las hijas del DES

Las hijas del DES

Carmen había desarrollado unos "pechos enormes" en plena pubertad, a los 14 años, pero seguía esperando lo que realmente deseaba: que le llegara el período. Corría el año 1969 y Carmen estaba cada vez más ansiosa, conforme sus amigas llegaban una a una al colegio contando que había empezado a menstruar. Como solían decir "ya soy señorita". Un enorme paso hacia la deseada vida adulta. 

La madre de Carmen obviamente estaba menos ansiosa, pero más preocupada. Y fue así que por insistencia de su madre, Carmen accedió a visitar a un ginecólogo. Algo que no era común en aquel tiempo para las niñas de su edad.  Carmen llegó a la consulta aterrada, mientras el médico masajeaba la parte inferior del abdomen, en un examen pélvico externo, y luego escuchó como el médico explicaba el diagnóstico a su madre. Los médicos por esa época, raramente hablaban con los niños. Allí Carmen escuchó que sus órganos reproductores aun eran de tamaño infantil y solo le funcionaba un ovario.
La decepción de Carmen fue mayúscula. "Me sentí insignificante". Recuerda hoy a sus 59 años, aun no había menstruado ni tampoco sabía que nunca lo haría. 

Carmen es "hija del DES", nacida de una de las entre 5 y 10 millones de mujeres que tomaron el primer estrógeno sintético de la historia, el dietilestilbestrol, mientras estaban embarazadas. Dado que se comercializó como fármaco capaz de prevenir los abortos naturales, aquel estrógeno estaba muy extendido y se recetaba en forma de vitaminas prenatales, inyecciones semanales o píldoras diarias. Finalmente alcanzaba la sangre de los fetos y, cuando nacían, aquellos niños presentaban órganos reproductores anómalos -lo que a menudo implicaba infertilidad- y un riesgo muy elevado, 40 veces más, de desarrollar diversas formas de cáncer, en especial una forma muy rara de cáncer llamado adenocarcinoma de células claras en cuello uterino y vagina.

Antes de que se conociera su toxicidad, el DES había sido publicitado como un medicamento maravilloso para las mujeres. Para prevenir el aborto y el parto prematuro, prometiendo "bebés más grandes y más fuertes". 

En 1938, varios bioquímicos de la Universidad de Oxford sintetizaron por primera vez el dietilestilbestrol, un estrógeno no esteroide al que se acabó bautizando como DES.  Algunos dicen que el camino de su aprobación en Estados Unidos se usaron maniobras deshonestas. No hay pruebas de que haya sido así, lo cierto es que por la época solicitar ensayos clínicos aleatorizados de eficacia no era la norma y por supuesto que estudios de seguridad mucho menos. 

En The Retreat From Precaution (El retiro de la precaución), Nancy Langston explica cómo el DES llegó a introducirse en el mercado. En la década de 1920, los científicos habían descubierto que ambos sexos producían diversos niveles tanto de estrógeno "femenino" como de testosterona "masculina", acabando con la enraizada idea política y social de la dualidad entre masculino y femenino. Al mismo tiempo, los endocrinólogos se hallaban a punto de descubrir cómo los niveles hormonales de las mujeres fluctuaban en torno a la menstruación y la menopausia, lo que ayudó a instaurar la creencia de que eran las hormonas femeninas las que debían regularse. En la década de 1930, los médicos iniciaron su búsqueda de un estrógeno sintético que fuera barato y de larga duración.

"Los médicos no tardaron en darse cuenta de que podían suministrar hormonas para suavizar y racionalizar las variaciones en el cuerpo de las mujeres", escribe Langston. "Médicos y científicos aunaron fuerzas para hacer que los cuerpos de las mujeres fueran controlables y predecibles, para que se ajustaran a determinado modelo de cambios perfectamente organizados". En 1941, el Comisario de la FDA Walter Campbell aprobó el DES como tratamiento para los síntomas de la menopausia, la interrupción de la lactancia después del parto, la vaginitis gonorreica y la vaginitis atrófica.

Gran parte de la presencia del DES en Estados Unidos puede atribuirse al matrimonio de bioquímicos Olive Watkins Smith y George V. Smith. La pareja descubrió que los niveles de estrógeno de las mujeres descendían enormemente justo después de sufrir un aborto natural, de modo que llevaron a cabo una serie de ensayos clínicos abiertos y no aleatorios en los que administraban DES a mujeres embarazadas "que habían iniciado sus cuidados prenatales en la primera mitad de su embarazo", según el Centro para el Control de Enfermedades (CDC). Supusieron que introducir estrógeno sintético en el cuerpo de las mujeres era la solución más fácil , según los descubrimientos de los estudios, que hoy consideraríamos como de mala calidad.

En 1949, el equipo publicó sus resultados favorables al DES en revistas como el New England Journal of Medicine y el American Journal of Obstetrics and Gynecology. Poco después, los médicos comenzaron a recetar a sus pacientes embarazadas el novedoso y maravilloso fármaco. Durante todo aquel tiempo, los ganaderos estaban a su vez suministrando DES a corderos, terneros y otro tipo de ganado para fomentar el engorde rápido.

Según Langston, dos revisiones de aquellas investigaciones publicadas en 1953 y 1958 respectivamente descubrieron que el DES no reducía el riesgo de sufrir abortos naturales en las mujeres sino que era probable que lo incrementara.

En 1959, la FDA prohibió el uso de DES en los pollos de engorde porque "los ganaderos que se exponían a él sufrían esterilidad, impotencia y crecimiento de los pechos", escribe Langston. Pero la FDA no indicó a los médicos que dejaran de prescribir DES a las mujeres embarazadas hasta que no transcurrieron 12 años más.

Carmen finalmente fue enviada a un hospital donde extrajeron su útero, bajo promesas que si bien nunca podría tener un hijo biológico siempre iba a ser posible adoptar a un niño. Una noticia devastadora a cualquier edad, y más aun al comienzo de la adolescencia. 

La FDA instó a los médicos a dejar de prescribir DES en 1971, tras la publicación de un estudio que descubrió que el DES provocaba adenocarcinoma de células claras (ACC), un tipo poco usual de cáncer vaginal y cervical, en hijas de edades tan tempranas como los siete años de edad. Paradójicamente el artículo que describía la asociación y pondría fin al DES, también fue publicado en el New England Journal of Medicine. 

El CDC estima que entre 5 y 10 millones de mujeres tomaron DES de una forma u otra entre 1938 y 1971, aunque muchas mujeres jamás lo sabrán con certeza, ya que era frecuente que se les administrara el fármaco mediante una inyección o mezclado con vitaminas prenatales.

Aunque hubo algunos niños varones (conocidos como los "Hijos del DES") expuestos al riesgo de desarrollar órganos sexuales más pequeños de lo normal y quistes epididimales, el efecto del fármaco en las niñas fue mucho más trágico. Según una lista de datos del CDC, las Hijas del DES tienen 40 veces más probabilidades de desarrollar ACC, un tipo poco común de cáncer vaginal y cervical; las mujeres de más de 40 años presentan más probabilidades de recibir diagnósticos de cáncer de mama, infertilidad, embarazos ectópicos y nacimientos prematuros; y más de un tercio vive en la actualidad con anomalías genitales identificables. Aun hoy se siguen estudiando a las nietas y los nietos de las mujeres que tomaron DES para ver cómo podrían estar afectados, aunque esa generación es todavía relativamente joven.

Esto, sumado a otras experiencias como la de la talidomida, llevaron a que la FDA finalmente excluyera de casi cualquier ensayo clínico de fármacos a mujeres embarazadas. Esto origina no pocas discusiones. Por un lado todos acuerdan en que es necesaria una política "precaución" en este grupo. Pero por el otro lado no existe ninguna precaución si finalmente un medicamento se usará en embarazadas y encima sin ningún tipo de ensayo clínico que avale su uso o su no uso.

La historia del DES se explica hoy en todos los cursos de farmacología de las universidades médicas y también de farmacia. Sirve aun hoy como ejemplo de que la investigación básica, en modelos animales o simulados, es esencial antes de avanzar a fases posteriores en el desarrollo de fármacos. Desde una mirada actual es cierto que se podrían haber evitado miles de caso, pero en la época los estudios de seguridad, como se solicitan obligatoriamente hoy, eran prácticamente nulos, pero siempre nos recuerdan la importancia de la farmacovigilancia.

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