Disminución de la incidencia de Long Covid con tratamiento antiviral

En diciembre de 2021 se publicó el único ensayo clínico aleatorizado, que yo conozca, de Paxlovid con excelentes resultados para prevenir la hospitalización, posteriormente este estudio fue confirmado por al menos 10 estudios de la "vida real" que también han dado muy buenos resultados en distintos países. 

Por otro lado las secuelas del Covid-19 conocidas como Long Covid, Covid largo, o Covid persistente afectan a millones de personas en todo el mundo. Controlar las infecciones son el mejor método para prevenir el síndrome de Covid largo, por lo que la vacunación y las medidas de cuidado siguen siendo fundamentales en esto, aunque está establecido que las vacunas tienen un efecto menor en la prevención.

Un estudio de la Administración de Veteranos en Estados Unidos, del grupo de Ziyad Al-Aly que es uno de los más prolíficos sobre Long Covid,  se realizó entre Marzo y Junio de 2022 para comprobar la eficacia de Paxlovid para disminuir la incidencia de síndrome. La fecha es relevante porque incluye un tiempo donde solo circulo la variante ómicron y varias de sus subvariantes. Se compararon pacientes que recibieron el tratamiento en los 5 días posteriores al diagnóstico (n=9217) frente a los que no recibieron tratamiento antiviral (grupo de control, n= 47,123). 

La edad media de los pacientes era de 65 años, y el 12% eran mujeres. Se valoraron 12 resultados para Covid Persistente.

En comparación con el grupo control, los pacientes que recibieron Paxlovid tuvieron una  reducción de los síntomas de Covid Largo en un 26% (HR 0,74, IC del 95 % (0,69, 0,81)). Y una reducción del riesgo absoluto (ARR) de 2,32 (1,73, 2,91)), incluido el riesgo reducido de 10 de 12 secuelas postagudas en el sistema cardiovascular (disritmia y cardiopatía isquémica), trastornos de la coagulación y hematológicos (trombosis venosa profunda, y embolia pulmonar), fatiga, enfermedad hepática, enfermedad renal aguda, dolor muscular, deterioro neurocognitivo y dificultad para respirar. No fue significativa la eficacia para Diabetes ni para la tos. 

El nirmatrelvir también se asoció con un 48% de disminución de la mortalidad (HR 0,52 (0,35, 0,77), ARR 0,28 (0,14, 0,41)) y un 30% de la hospitalización postaguda (HR 0,70 (0,61, 0,80), ARR 1,09 (0,72, 1,46) )). 

Los autores concluyen que el nirmatrelvir se asoció con un riesgo reducido de PASC en personas que no estaban vacunadas, vacunadas y reforzadas, y en personas con infección primaria por SARS-CoV-2 y reinfección. En resumen, los resultados muestran que en personas con infección por SARS-CoV-2 que tenían al menos 1 factor de riesgo de progresión a enfermedad grave por Covid-19, el tratamiento con nirmatrelvir dentro de los 5 días posteriores a una prueba positiva de SARS-CoV-2 se asoció con riesgo reducido del síndrome de Covid Persistente, independientemente del estado de vacunación y el historial de infección previa.

Este es el primer estudio que se publica sobre tratamientos antivirales en Covid-19 y su efecto en el Covid Largo. Los resultados fueron todos estadísticamente significativos, aunque la evidencia aun es de baja calidad. 

En Argentina este tratamiento no está disponible ni siquiera para pacientes inmunocomprometidos que podrían verse beneficiados no solo con la disminución de la mortalidad, sino también con la disminución de las secuelas del SARS-CoV-2.

Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19. Yan Xie, Taeyoung Choi, Ziyad Al-Aly. medRxiv 2022.11.03.22281783; doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.03.22281783 

Evidencias de la vida real con Paxlovid en pacientes con Covid-19

Un estudio realizado en la prepaga más grande de Estados Unidos, Kaiser Permanente, encontró que la efectividad en el mundo real para el Paxlovid fue del 88% a 2 semanas y del 72% al mes.

El uso de Paxlovid  por vía oral está autorizado para su uso en pacientes mayores de 12 años con infección por SARS-CoV-2 de leve a moderada que corren riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización. Varios estudios de la vida real ya han mostrado su efectividad en otros países. 

Un estudio de cohorte observacional de personas no hospitalizadas con infección por SARS-CoV-2 se hizo para comparar los resultados entre aquellos que recibieron o no recibieron Paxlovid dentro del sistema de atención médica de Kaiser Permanente del Sur de California. 

Las personas se emparejaron en la fecha de la prueba, edad, sexo, entorno de tratamiento/cuidado, estado de los síntomas (incluida la presencia o ausencia de síntomas agudos de COVID-19 en la prueba y el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la prueba), historial de vacunación y SARS-CoV-2 infección, Índice de comorbilidad de Charlson y utilización de atención médica en el año anterior. Se comparó el tiempo hasta el ingreso hospitalario entre los casos emparejados de COVID-19 que recibieron o no recibieron Paxlovid. 

Los análisis primarios evaluaron la eficacia del tratamiento frente a cualquier ingreso hospitalario y el ingreso hospitalario asociado a una infección respiratoria aguda (IRA), y la dispensación se produjo entre 0 y 5 días después del inicio de los síntomas. 

Los análisis secundarios evaluaron la efectividad frente a los mismos criterios de valoración para todas las dispensaciones de tratamiento. 

Los análisis incluyeron 4.329 receptores de Paxlovid y 20, 980 no receptores emparejados que fueron seguidos más de 30 días después de una prueba ambulatoria positiva de SARS-CoV-2. 

En general, 23.603 (93,3 %) y 19.564 (78,1 %) de 25 039 participantes habían recibido 2 y 3 dosis de vacuna contra la COVID-19, respectivamente. Un total de 23.858 (94,2 % de 25.039) pacientes tenían síntomas en el momento de la prueba, con un tiempo medio de 2,1 días desde el inicio de los síntomas hasta la prueba. 

Para los pacientes que recibieron Paxlovid entre 0 a 5 días después del inicio de los síntomas, la efectividad en la prevención de todos los ingresos hospitalarios fue del 88,1 % (intervalo de confianza del 95 %: 49,0-97,5 %) durante 15 días y del 71,9 % (25,3-90,0 %) durante 30 días. respectivamente. 

La eficacia en la prevención de los ingresos hospitalarios asociados a las infecciones respiratorias agudas fue del 88 % (12,9-98,8 %) y del 87 % (18,3-98,5 %) a los 15 y 30 días, respectivamente. 

En análisis ampliados que incluyeron pacientes que recibieron tratamiento en cualquier momento durante su curso clínico, la efectividad fue de casi un 87% (54,9-96,3%) y del 78% (46,2-91,4%) en la prevención de todos los ingresos hospitalarios durante 15 y 30 días, respectivamente, y del 93,7% (52,5-99,4%) y del 92,8% (53,9-99,1%) en la prevención de ingresos hospitalarios asociados a IRA durante 15 y 30 días. 

Los análisis de subgrupos identificaron estimaciones de efectividad similares entre los pacientes que habían recibido 2 o más dosis de vacuna contra la COVID-19. 

Los autores concluyen que en un entorno del mundo real con altos niveles de vacunación contra el COVID-19 y refuerzo, la administración de Paxlovid entre 0 a 5 días después de la aparición de los síntomas se asoció con reducciones sustanciales en el riesgo de ingreso hospitalario entre las personas que dieron positivo para SARS-CoV- 2 infección en entornos ambulatorios. 1%) en la prevención de ingresos hospitalarios asociados a IRA durante 15 y 30 días. Los análisis de subgrupos identificaron estimaciones de efectividad similares entre los pacientes que habían recibido dos o más dosis de vacuna contra la COVID-19. 

El estudio fue financiado por el CDC y los autores recibieron también honorarios de Pfizer. Sin embargo el estudio es consistente con otros reportes independientes de eficacia sobre el Paxlovid, varios de ellos publicados en Asia. 

Los estudios observacionales sobre medicamentos son habitualmente desdeñados por ser susceptibles a sesgos. Es cierto que estos sesgos existen y este estudio no es la excepción. Pero también tienen el valor de mostrar como se comporta el medicamento en la vida real, fuera de estudios clínicos controlados, y este tipo de estudios suele estar ausente en la mayoría de los medicamentos que prescribimos en la vida diaria. 

Más allá de las limitaciones el estudio confirma lo encontrado en un entorno controlado (Ensayo Clínico Aleatorizado) como fue publicado en el mes de febrero, en el NEJM y también es consistente con al menos 10 estudios no experimentales. 

En Argentina se hace cada vez más necesario valorar la necesidad de incorporar tratamientos para pacientes con alto riesgo de enfermar gravemente y morir. Solo un dato revela esta necesidad, más de un 10% de las personas mayores de 80 años no han recibido ninguna vacuna contra el Covid-19 en Argentina, y un 31% no ha recibido ninguna dosis de refuerzo, cuando ya conocemos la necesidad y la efectividad no solo de recibir el esquema primario, sino también estas dosis adicionales y de refuerzos para prevenir casos graves. Si consideramos que solo la edad mayor de 65 años es un factor importante de riesgo, entonces la necesidad es evidente. 

Referencias

Effectiveness of nirmatrelvir-ritonavir against hospital admission: a matched cohort study in a large US healthcare system. 

Joseph A Lewnard, Debbie Malden, Vennis Hong, Laura Puzniak, Jeniffer S Kim, Sally F Shaw, Harpreet Takhar, Luis Jodar, John M McLaughlin, Sara Y Tartof

medRxiv 2022.10.02.22280623; doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.02.22280623

CDC 51% , 40% entre los 50 a 59 años y 60% en mayores de 65 años: Shah MM, Joyce B, Plumb ID, et al. Paxlovid Associated with Decreased Hospitalization Rate Among Adults with COVID-19 — United States, April–September 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 22 November 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7148e2

Hoertel N, Boulware DR, Sánchez-Rico M, Burgun A, Limosin F. Prevalence of Contraindications to Nirmatrelvir-Ritonavir Among Hospitalized Patients With COVID-19 at Risk for Progression to Severe Disease. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2242140. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.42140

Dryden-Peterson S, Kim A, Kim AY, Caniglia EC, Lennes IT, Patel R, Gainer L, Dutton L, Donahue E, Gandhi RT, Baden LR, Woolley AE. Nirmatrelvir Plus Ritonavir for Early COVID-19 in a Large U.S. Health System : A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Dec 13:M22-2141. doi: 10.7326/M22-2141. 

Antivirales Covid-19 en la vida real

Desde el mes de febrero de 2022 la variante dominante en Hong Kong fue la subvariante de ómicron BA.2. Tres estudios destacan por ser los primeros estudios no randomizados de dos medicamentos, molnupiravir y nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) contra el Covid-19. A estos tres se agregó otro gran estudio no randomizado de Israel, pero exclusivamente sobre Paxlovid.

Tres estudios sobre pacientes ambulatorios confirman la eficacia de Paxlovid para prevenir la hospitalización en pacientes de riesgo. En cuanto a molnupiravir los datos siguen siendo contradictorios. 

El primero (Yip et al) fue realizado con pacientes ambulatorios y el resultado primaria a evaluar era la hospitalización. El criterio de valoración secundario fue un resultado compuesto de ingreso en la unidad de cuidados intensivos, uso de ventilación mecánica invasiva y/o muerte. 

83,154 personas sirvieron de grupo control y a 5,808 pacientes tomaron molnupiravir, mientras que a 4,921 recibieron Paxlovid, 

En comparación con los que sirvieron de control, los que tomaron estos antivirales orales eran mayores y tenían más comorbilidades, menor tasa de vacunación completa y más hospitalizaciones en el año anterior. O sea que tenían más posibilidades de evolucionar a enfermedad grave.

Los usuarios de molnupiravir eran mayores y tenían más comorbilidades, una tasa de vacunación completa más baja y más hospitalizaciones en el año anterior que los usuarios de Paxlovid. 

Luego de ajustes el riesgo de internación disminuyó en un 21% para Paxlovid pero no fue significativo para molnupiravir. Hazard Ratio para Paxlovid de 0,79 (IC del 95 % 0,65-0,95, P = 0,011) y para molnupiravir de 1,17 (IC del 95 % 0 ·99-1·39, P =0·062).

No hubo diferencias para ningunos de los dos medicamentos vs cuidados habituales en la valoración del resultado secundario de internaciones en UCI/ventilación mecánica/mortalidad.

En mayores de 60 años y en menores de 60 años con comorbilidades Paxlovid se asoció con un menor riesgo de hospitalización que los que no tomaron alguno de estos medicamentos. Pero en este estudio no se observó ese efecto para molnupiravir.

En otro gran estudio (Carlos Wong et al, ninguno de los cuales tiene nombre de pila chino) 4,875 pacientes ambulatorios tomaron molnupiravir y se los comparó contra 48,409 pacientes a los que no se les administró. Y  5,366 pacientes tomaron Paxlovid, frente a 53,289 que no lo tomaron. Y se observó:

• Disminución de la mortalidad, de un 39% para molnupiravir y del 75% para Paxlovid.
• Y una disminución de la hospitalización del 31% para Paxlovid, pero no para molnupiravir.
• Tampoco se observó una disminución de los ingresos a UCI para ninguno de los dos fármacos. 

Wong et al publicaron otro estudio más realizado también cuando sucedió la ola de la subvariante BA.2, con pacientes de más edad (edad entre 72 y 79 años) de los cuales el 93% no estaba vacunado o no había completado su esquema primario, pero en pacientes que ya estaban hospitalizados y que no necesitaban oxigenoterapia (es decir pacientes con un moderado estado de salud, pero de riesgo) se midió la progresión de la enfermedad a partir de un resultado combinado casi igual al estudio anterior (necesidad de ventilación mecánica/internación en cuidados intensivos/mortalidad) y se observó que:

• El molnupiravir fue un 47% efectivo para disminuir la progresión de enfermedad en pacientes internados sin necesidad de oxigenoterapia. Lo mismo se observó para Paxlovid. El grupo que tomó Molnupiravir mostró además casi un 70% de menor uso de ventilación mecánica. Todos estos resultados fueron estadísticamente significativos.
• El tiempo para lograr una carga viral más baja fue un 21% más corto para el molnupiravir y un 25% más corto para Paxlovid.
• La comparación directa de molnupiravir y Paxlovid informó un mayor riesgo de mortalidad para molnupiravir pero igual tiempo de estancia hospitalaria para usuarios de molnupiravir frente al Paxlovid. 
• Desde el inicio de la medicación la proporción de pacientes con muerte hospitalaria fue notablemente mayor en el grupo de control que en los usuarios de antivirales orales (molnupiravir: 1,4 % frente a 0,6 %; Paxlovid: 1,1 % frente a 0,4 %), que persistió hasta día 28 de seguimiento (Molnupiravir: 14,8% vs 8,3%; Paxlovid: 10,3% vs 3,2%).

Un estudio en Massachusetts y New Hampshire ha mostrado una efectividad de Paxlovid del 45%, en especial en obesos y en no vacunados. Y un estudio de Clalit Health Service (Israel) se encontró también un 45% de efectividad pero que llegaba a un 80% en no vacunados. Este último señaló que el mayor efecto se daba también en pacientes neurológicos y cardiovasculares, ancianos e inmunosuprimidos.

Finalmente, en otro estudio de Ronen Arbel et al de 109.213 participantes en Israel la efectividad de Paxlovid para disminuir la hospitalización fue del 67% y para disminuir la mortalidad fue del 81%  entre los mayores de 65 años. Pero entre los 40 y 64 años no se pudo comprobar que fuera efectivo.

En este estudio se demostró que en los mayores de 65 años no inmunizados (es decir que no se habían vacunado, pero tampoco habían sido infectados previamente) la efectividad era del 86% para reducir la hospitalización, pero en los inmunizados cayó al 60%. Recordemos que los estudios iniciales habían sido en no vacunados, lo que era necesario para no agregar más factores confusores al diseño de los estudios ya que la carga viral y la enfermedad resulta menor en vacunados.

Eso se ve claramente en estos dos gráficos.👉

Los estudios de fase 3 con que los medicamentos habían sido aprobado mostraron un 88% de efectividad para prevenir la hospitalización de Paxlovid y un 31% para molnupiravir, pero los resultados no eran estadísticamente significativos en este último (estudio MOVe-OUT).

Los ECA iniciales se realizaron con pacientes de alto riesgo de progresión de la enfermedad, algo que resulta difícil de establecer en estos estudios. 

De todas maneras resultan relevantes porque confirman una superioridad de Paxlovid frente a molnupiravir, a la vez que le dan consistencia al ECA inicial de Paxlovid. Por otro lado es la primera evidencia que se encuentra en tiempos de la variante BA.2 de ómicron, ya que los ECA iniciales se realizaron en una época que dominaba la variante delta.

Estos estudios proporcionaron también evidencia que  respalda su uso en personas con riesgo de progresión a enfermedad grave, es decir, ancianos con múltiples comorbilidades preexistentes y que no habían sido vacunados por completo, durante una ola pandémica dominada por la variante ómicron. 

En los ECA iniciales aunque se pueden calcular los resultados no se había reportado la eficacia de la mortalidad para ninguno de los medicamentos en ambulatorio, lo que parece quedar más claro en estos estudios. Al menos para Paxlovid.

Como en cualquier estudio en donde no se asignó el tratamiento en forma aleatorizada los sesgos pueden ser múltiples. En este caso tampoco queda muy claro cuales fueron los criterios para el tratamiento y cuales para asignar una u otra droga. Más allá de los criterios de inclusión de cada estudio. Por otro lado la fortaleza es que confirman los resultados sobre hospitalización que se habían observado en los ensayos clínicos de fase 3 obtenidos en el estudio MOVe-OUT y en el estudio de Paxlovid que ya se había comentado.  

Paxlovid ha demostrado en al menos 3 estudios de la vida real, sobre pacientes ambulatorios, disminuir la necesidad  de hospitalización en pacientes de riesgo entre un 21% y un 67%. Así como la mortalidad. En uno de los estudios este efecto fue más notorio en mayores de 65 años. Los resultados sobre molnupiravir siguen siendo en el mejor de los casos contradictorios. 

Artículos relacionados

• Molnupiravir: estudio MOVe-OUT
• Paxlovid en ambulatorio (ECA)

Referencias

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4. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir/ritonavir against mortality, hospitalization, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory COVID-19 patients during the BA.2.2 wave in Hong Kong: an observational study, 

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11. COVID-19 redux: clinical, virologic, and immunologic evaluation of clinical rebound after nirmatrelvir/ritonavir. Brian P Epling, Joseph M Rocco, Kristin L Boswell, Elizabeth Laidlaw, Frances Galindo, Anela Kellogg, Sanchita Das, Allison Roder, Elodie Ghedin, Allie Kreitman, Robin L Dewar, Sophie E. M. Kelly, Heather Kalish, Tauseef Rehman, Jeroen Highbarger, Adam Rupert, Gregory Kocher, Michael R Holbrook, Andrea Lisco, Maura Manion, Richard A Koup, Irini Sereti

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