Ivermectina: abordando el sesgo y el fraude en los estudios clínicos

Escribir sobre ivermectina y Covid-19 es ya una excusa para abordar otros temas. El tema se relaciona con aspectos metodológicos, en particular de los metanálisis, y a la vez con otro más desafortunado, tal como el fraude en la publicación de ensayos clínicos, en relación a los estudios primarios que favorecieron inicialmente el  uso de ivermectina. 

Sin duda lo primero que se debe dejar en claro son las propias limitaciones que tienen los metanálisis cual es la veracidad de la evidencia de los estudios primarios de los que se nutre. En el caso de los varios metanálisis sobre ivermectina y covid esto ha quedado más que en claro. Uno de los tantos que leí fue el de Andrew Hill que no había encontrado una diferencia significativa en lo que a disminuir la mortalidad se refiere con ivermectina (RR 0.90; 95% CI, 0.57 to 1.42; P = .66), pero aun así los editores de la revista en que fue publicado lo retractaron en Agosto de 2021, por haber incluido un estudio que había sido retractado un mes antes.  Este estudio de Elgazzar et al, también  "contaminó" al menos a cuatro metanálisis más durante el 2021. Los estudios de Zein, Bryant (el metanálisis más citado a favor de la ivermectina), Sieminiuk y el de Kow (lo había comentado aquí).

El mismo Andrew Hill acaba de publicar un nuevo estudio ahora, en la misma revista, bajo el nombre de  "Ivermectina para COVID-19: abordar el sesgo potencial y el fraude médico". El  estudio de  Elgazzar et al se retiró del servidor de preimpresión Research Square el 15 de julio de 2021, debido a "preocupaciones éticas", y también se informó que los datos de 79 participantes estaban duplicados, algunas muertes se registraron en fechas anteriores al inicio del ensayo y se identificaron casos de plagios en el texto. 

De manera similar, un estudio realizado en Líbano por Raad et al. también se identificó que tenía datos duplicados para múltiples participantes cuando se analizó la base de datos a nivel de paciente en septiembre de 2021, es decir cuando el trabajo de Hill et al ya habia sido retractado. Antes de que se identificaran estas inconsistencias, los estudios de Elgazzar y Raad se incluyeron en múltiples metanálisis, lo que sugirió beneficios significativos para la ivermectina en el tratamiento de covid. En el metanálisis original de Andrew Hill el estudio de Raad representó el 11,8 % del efecto de la ivermectina en la hospitalización, y el estudio de Elgazzar representó el 12,6 % del efecto de la ivermectina en la supervivencia.

Por ello el mismo autor señala la necesidad de usar herramientas estandárizadas para la medición del sesgo, proponiendo una muy conocida que es la de Cochrane (RoB 2).  Y de ese modo identificó en su propio estudio a ensayos clínicos que consideró como de alto riesgo: "Un estudio de Niae et al. de Irán, que informó una metodología aleatoria, se encontró que tenía diferencias significativas en las características iniciales entre los brazos de tratamiento. Esto sugiere que los participantes no se asignaron al azar de manera adecuada, lo que podría sesgar los resultados. En segundo lugar, un estudio de Okumus et al. de Turquía no proporcionó ninguna información sobre el ocultamiento de la asignación, y no estaba claro si los participantes o los investigadores estaban cegados, lo que corre el riesgo de introducir un sesgo de observación. Por último, un estudio de Hashim et al. de Irak proporcionó detalles insuficientes sobre el proceso de aleatorización, tuvo falta de claridad sobre los participantes que fueron analizados e involucró una evaluación no cegada de un resultado subjetivo".

"Estos casos sugieren que los datos disponibles para respaldar el uso de ivermectina para Covid-19 no son confiables" dice el propio Hill. El autor señala para los ensayos clínicos que evaluaron la ivermectina para el tratamiento de Covid-19 se identificaron mediante una búsqueda sistemática en 8 bases de datos. Se realizó una evaluación en profundidad de la calidad del estudio, además de la lista de verificación estándar Cochrane RoB 2 y CONSORT. Evaluaron los ensayos en función de la efectividad de su proceso de asignación al azar mediante la comparación de las características iniciales entre los brazos de tratamiento mediante la prueba de chi-cuadrado y luego verificaron las fechas de aleatorización para asegurar que los pacientes fueran aleatorizados en los brazos de tratamiento en fechas similares. En tercer lugar, se realizaron comprobaciones para evaluar si el reclutamiento para los brazos de tratamiento estaba equilibrado en cada centro de investigación. Además, analizaron las bases de datos a nivel de pacientes, cuando estaban disponibles, para verificar cualquier evidencia de participantes duplicados y homogeneidad o heterogeneidad inesperada. A partir de esto, se realizó un metanálisis con subgrupos de ensayos clínicos con diferentes niveles de riesgo de sesgo.

Con esta metodología el análisis incluye 12 estudios con un total de 2628 participantes. Esto incluyó 4 estudios con bajo riesgo de sesgo, 4 con algunas preocupaciones, 3 con alto riesgo de sesgo y 1 estudio potencialmente fraudulento. 

✔ El análisis demuestra que al incluir los 12 estudios, la ivermectina produce un aumento significativo del 51 % en la supervivencia (IC del 95 %, 0,28–0,86; P = 0,01). 

✔ Al excluir el estudio potencialmente fraudulento de Elgazzar, la ivermectina da como resultado un aumento significativo del 38 % en la supervivencia (IC del 95 %, 0,39–0,99; P = 0,05). 

✔ Al excluir los estudios de alto riesgo de sesgo, la ivermectina produce un aumento no significativo del 10 % en la supervivencia (IC del 95 %, 0,57–1,42; P = 0,66)

✔ Y por último, al excluir los estudios con algunas preocupaciones de sesgo, la ivermectina produce un aumento no significativo del 4 % en la supervivencia (IC del 95 %, 0,56–1,66; P = 0,90) 

Estas observaciones demuestran que el efecto significativo de la ivermectina sobre la supervivencia dependía de la inclusión de estudios con alto riesgo de sesgo o posible fraude médico. Aunque es posible que el riesgo de sesgo (como ya lo había notado Iztcovich et al) haya tenido mayor incidencia en el resultado final. Hay desafíos adicionales con los ensayos clínicos que investigan los tratamientos de Covid-19. En una respuesta rápida a la epidemia, se han realizado muchos estudios a pequeña escala en todo el mundo en busca de agentes potenciales. Sin embargo, no todos los ensayos informaron resultados. Un ejemplo es un ensayo de nitazoxanida en Brasil con 600 participantes que se completó en octubre de 2020 pero aún no ha informado ningún resultado. 

El sesgo de publicación es uno de los problemas más frecuentes que se señala al enseñar una lectura crítica de los ensayos clínicos: aquellos estudios con resultados positivos y significativos tienen mayor tendencia a publicarse que los que no mostraron diferencias. Y esto sin duda puede influir en el resultado de los metanálisis. 

Otros estudios, para Andrew Hill, también pueden sobreinterpretarse. Por ejemplo, en un estudio de cohorte retrospectivo no aleatorizado, sobre remdesivir demostró una mejora en la recuperación clínica y redujo el riesgo de mortalidad en un 62 %. Sin embargo, cuando se evaluó en el ensayo SOLIDARITY aleatorizado y controlado con placebo de la OMS, remdesivir tuvo poco o ningún efecto sobre la mortalidad. Cualquier hallazgo prometedor inicial de un pequeño número de fuentes debe interpretarse con cautela, estudiarse más y considerarse dentro del cuerpo más amplio de evidencia.

Los resultados de este análisis destacan la necesidad de evaluaciones de calidad rigurosas al evaluar ensayos clínicos de medicamentos para COVID-19. Las herramientas de evaluación del riesgo de sesgo existentes y ampliamente utilizadas no son suficientes para Andrew Hill, ya que solo brindarían una metodología y un marco sistemático para identificar posibles fuentes clave de sesgo en la metodología interna de un ensayo, pero se basan en el supuesto fundamental de que un estudio publicado informa hallazgos precisos y completos. Permiten a los revisores emitir juicios sobre la suposición de que se sigue el procedimiento estándar básico, los datos son reales y no se oculta información intencionalmente.

Los temores no son infundado, al menos se han retractado 15 estudios, incluidos 2 estudios de este autor y el metanálisis de Bryant que es el más utilizado por los defensores del medicamento. Es dificil ver para un medicamento tantos estudios retractados en corto tiempo, pero la visibilidad que ha tenido el tema probablemente ayude a que esto sea así. El BMJ se sumó en febrero de 2022 al culebrón al publicar que 200.000 personas de Ciudad de México participaron "involuntariamente" de un ensayo clínico que fue publicado y posteriormente también retractado (5).

Muchos de los estudios primarios que sirven como sustrato fueron publicados en preprints, pero esta rápida manera de comunicar no parece haber influido en la calidad de los estudios, más de lo que hacen publicaciones en revistas peer review. Las herramientas para minimizar los sesgos y evaluar la veracidad de la evidencia no varían según donde hayan sido publicados. Tanto es así que la mayoría de los estudios retractados provienen de revistas peer-review. De hecho una revisión sistemática Cochrane fue realizada en Julio de 2021 y no incluyó a estos estudios.

Para Andrew Hill y su grupo  es necesario tener acceso a la base de datos a nivel pacientes de los estudios primarios. Y que el no acceder a ellos debe considerarse con un mayor índice de sospecha. No hay duda que sería un cambio sustantivo a la forma en que la ciencia se maneja hoy. 

Sin embargo pareciera que si hubiera ajustado por el riesgo de sesgo se hubiera llegado a la misma conclusión como lo demostró Izcovich y su grupo. Claro que en este caso también se encontró que los estudios retractados no solo son potencialmente fraudulentos, sino también con un alto riesgo de sesgo. 

Referencias

1. Andrew Hill, Manya Mirchandani, Victoria Pilkington, Ivermectin for COVID-19: Addressing Potential Bias and Medical Fraud, Open Forum Infectious Diseases, Volume 9, Issue 2, February 2022, ofab645, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab645

 

2. Estudio retractado: Andrew Hill, Anna Garratt, Jacob Levi, Jonathan Falconer, Leah Ellis, Kaitlyn McCann, Victoria Pilkington, Ambar Qavi, Junzheng Wang, Hannah Wentzel, Retracted: Meta-analysis of Randomized Trials of Ivermectin to Treat SARS-CoV-2 Infection, Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue 11, November 2021, ofab358, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358

 

3.  Ariel Izcovich, Sasha Peiris, Martín Ragusa, Gabriel Rada et al. Bias as a source of inconsistency in ivermectin trials for Covid-19: a systematic review. Ivermectín´s suggested benefits are mainly based on potentially biased results. December 18, 202. Journal of Clinical Epidemiology. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.12.018

 

4.  Se publicó otro gran estudio, I-TECH sin diferencias a favor de ivermectina  Lim SCL, Hor CP, Tay KH, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. Publicado online February 18, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0189

 

5. El BMJ se suma al culebrón: Dyer O. Covid-19: Mexico City gave ivermectin kits to people with covid in “unethical” experiment BMJ 2022; 376 :o453 doi:10.36/11bmj.o453 [Texto completo]

 

6. Problemas éticos con algunos estudios Meyerowitz-Katz G, Wieten S, Medina Arellano M d J , Yamey G. Unethical studies of ivermectin for covid-19 BMJ 2022; 377 :o917 doi:10.1136/bmj.o917

7. Artículo de 32 pacientes sobre carga viral retractado, citado entre otros en los metanálisis de Izcovich A, Deng y Bryant (aqui) Pott-Junior H, Paoliello MMB, Miguel AQC, da Cunha AF, de Melo Freire CC, Neves FF, da Silva de Avó LR, Roscani MG, Dos Santos SS, Chachá SGF. Use of ivermectin in the treatment of Covid-19: A pilot trial. Toxicol Rep. 2021;8:505-510. doi: 10.1016/j.toxrep.2021.03.003. Epub 2021 Mar 9. Retraction in: Toxicol Rep. 2022 May 02;9:1023. PMID: 33723507; PMCID: PMC7942165.

8. 

Garegnani LI, Madrid E, Meza N

Misleading clinical evidence and systematic reviews on ivermectin for COVID-19. 

BMJ Evidence-Based Medicine 2022;27:156-158.

9. Yang S, Shen S, Hou N Is Ivermectin Effective in Treating COVID-19?. Front Pharmacol. 2022 Jun 21;13:858693. doi: 10.3389/fphar.2022.858693. eCollection 2022.

Estudio I-TECH traducido.

11. Non-effectiveness of Ivermectin on Inpatients and Outpatients With COVID-19; Results of Two Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Clinical Trials. Front Med (Lausanne). 2022 Jun 16;9:919708. doi: 10.3389/fmed.2022.919708. eCollection 2022. (Original study)

12. Marcolino MS, Meira KC, Guimarães NS, Motta PP, Chagas VS, Kelles SMB, de Sá LC, Valacio RA, Ziegelmann PK. Systematic review and meta-analysis of ivermectin for treatment of COVID-19: evidence beyond the hype. BMC Infect Dis. 2022 Jul 23;22(1):639. doi: 10.1186/s12879-022-07589-8. PMID: 35870876.

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Ivermectina: metanalisis III

Luego de haber revisado los metanálisis escritos este año sobre Ivermectina y Covid-19 , y de haber descripto como se debe leer un metanálisis sobre Ivermectina, sugerí que varios debieran rehacerse sin los estudios retractados, para saber el resultado final sin ellos. 

En un metanálisis de Deng et al  ya se anunciaba el resultado al excluirlos deliberadamente pero también existía la posibilidad de evaluar cada artículo en particular y diferenciarlos por la veracidad de la evidencia que ofrecian, utilizando la metodología GRADE. 

Por suerte para nosotros, un investigador argentino publicó un artículo, en el Journal of Clinical Epidemiology, al que llamó "El sesgo como fuente de inconsistencia en los ensayos de ivermectina para Covid-19: una revisión sistemática". Suena a título importante, y en inglés, como el lo escribió, suena más importante aun. 

Como los autores del estudio conocen mucho de "metodología" es bueno que lo lean, ya que aparte de las conclusiones interesantes, también demuestran como debe realizarse una revisión sistemática y metanálisis, aunque se los comento aquí.

Los autores realizaron una revisión sistemática acorde a una metodología conocida como PRISMA (acrónimo de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Alli se definen los requisitos mínimos que debe tener toda revisión, lo que mejora la calidad y la transparencia de las revisiones, además de hacerla reproducible. Todo esto es lo que se pide cuando, por ejemplo, se va a realizar una revisión en Colaboración Cochrane. Por si no lo sabe, los "Cochranianos" suelen ser algo así como los talibanes en lo que a metodología de la investigación se refiere. Algo así como el Opus Dei, pero de la Medicina Basada en la Evidencia.

Con esta metodología eligieron los estudios desde una base de datos llamada L.OVE (Living Overview Evidence) que utiliza una estrategia de búsqueda conocida como PICO (por Problema, Intervención, Comparación y Outcome, ver aqui). Para evaluar los sesgos utilizaron una herramienta que se llama Cochrane Risk of Bias (RoB 2) y los resultados seleccionados fueron agregados a un paquete estadístico que se llama "meta" (un paquete estadístico en un lenguaje de programación muy nerd que se llama R). Luego de eso evaluaron la veracidad, o calidad, de la evidencia con la metodología GRADE (de la cual los autores son expertos, aunque no lo dicen). Si todavía no leyó nada sobre GRADE puede comenzar aqui.

Si usted no entiende, o se pierde, no importa, el asunto es que hasta aquí hicieron todo un poco mejor que bien y lo están presumiendo, como se debe.

De 680 estudios que encontraron eligieron 29 con 5592 pacientes, y aunque uno estaba retractado (el de Elgazzar et al, que comenté en otro artículo) decidieron dejarlo porque el estudio se trataba de considerar como influian eventuales sesgos en los resultados. Asi se seleccionaron estudios con alto riesgo de sesgo y con moderado riesgo de sesgo (un cuadro de ello aqui)

De esta manera realizaron un metanálisis para cada uno de los efectos estudiados (mortalidad, ventilación, hospitalización, infección, etc.) y los analizaron en conjunto, pero también diferenciando por el riesgo de sesgo: mayor, moderado o bajo. 

Excepto para infección sintomática (que tenía 4 estudios calificados como de alto riesgo de sesgo) no se encontró diferencia estadísticamente o clínicamente significativa, según se vé en el gráfico de Forest Plot:

Para evaluar el impacto sobre la mortalidad seleccionaron 12 estudios (2661 pacientes). Lo que hicieron fue analizar en forma diferenciada a los que tenían un alto riesgo de sesgo y los que tenían un bajo riesgo de sesgo. 

Entre los que tenían un alto o moderado riesgo de sesgo (incluído el de Elgazzar et al) el Riesgo Relativo fué de 0.33, 95% CI:0.15 to 0.73. Lo cual en castellano significa que redujo la mortalidad en un 77%. La veracidad de la evidencia era baja por serios riesgos de sesgos e inconsistencias (el I²  que mide la heterogenidad era de 48%). 

Pero entre los estudios de bajo riesgo de sesgo (se excluyen aquí los 6 estudios incluídos antes) el resultado cambia a un Riesgo Relativo de 0.96, 95% CI:0.58 to 1.59. Traducido es algo así como que disminuye un 4% la mortalidad, pero pudiera disminuirla un 42% o aumentarla un 59%. Dado que el intervalo de confianza atraviesa un umbral de indiferencia, decimos que el resultado no es ni estadísticamente ni clínicamente significativo. Es decir que no se pudo demostrar que reduzca la mortalidad. 

Para los incrédulos aquí los Forest Plot sobre mortalidad diferenciados entre ambos grupos de estudios:

Ya en la discusión del artículo, los autores señalan, al igual que todos los investigadores antes que ellos, la baja calidad de los estudios primarios. Ellos saben que no se puede hacer alquimia, y transformar el cobre en oro. En castellano significa que los metanálisis no hacen magia, y no pueden convertir estudios pobres en otros de mejor calidad, solo por el hecho de figurar en un metanálisis.

En definitiva este estudio es importante porque: demuestra como influyen estudios con alto o moderado riesgo de sesgo en un metanálisis y porque utilizando la mejor calidad metodológica de todos los estudios analizados confirma que no hay diferencia entre el uso de Ivermectina y el de cuidados habituales para todos los efectos estudiados incluso la mortalidad. 

Parece que este año la cantidad de metanálisis sobre el tema ha superado a la cantidad de estudios primarios. En mi caso escribo esto porque el estudio es relevante, y porque responde a algo que me había preguntado antes. Pero también porque descubrí que puede ser útil para enseñar algo de metanálisis a mis estudiantes de epidemiología. 

Con lo visto creo que está demostrado que hacer un metanálisis es algo más que juntar los datos y meterlos en una hoja de cálculo o un programa. Mucho menos posible es un metanálisis on line, como algunos defensores de este medicamento quieren hacernos creer. Para los que no lo saben, existe una página asi, que acumula los datos sin ninguna otra metodología que seleccionar artículos que están a favor del tratamiento.

Yo me interesé en el tema simplemente porque era controversial, pero con ganas de encontrar un tratamiento realmente efectivo, supongo que es lo que todos queremos. Hasta ahora nada parece demostrar esto, por lo que creo que la idea de difundir una falsa esperanza sobre este fármaco es hasta perjudicial, ya que si no le agrega un efecto adverso le quita dinero a quien lo consume. 

En Argentina ha estado entre los 15 medicamentos más vendidos desde el comienzo de la crisis por Covid-19. Pero estos datos solo contemplan medicamentos vendidos en farmacias. Y sabemos que gran cantidad de gente consume medicamentos que compran en veterinarias.

Esto también sucede en otros países, en los Estados Unidos las prescripciones son 24 veces mayores que antes de la pandemia. Y hasta hace unos meses seguia creciendo. 

Un centro de consultas en Oregon triplicó sus consultas para este fármaco este año (5). Y de 21 consultas en agosto, 17 habian comprado fórmulas veterinarias. Las dosis utilizadas llegaban a 125 mg. La mayoría habia desarrollado síntomas dentro de las dos horas posteriores a la toma. Y 6 personas fueron hospitalizadas (3 de los cuales habian recibido una receta médica). Cuatro recibieron atención en una unidad de cuidados intensivos y ninguno murió. Los síntomas fueron malestar gastrointestinal en 4 personas, confusión en 3, ataxia y debilidad en 2, hipotensión en 2 y convulsiones en 1. De las personas que no ingresaron en un hospital, la mayoría presentaba malestar gastrointestinal, mareos, confusión, síntomas de visión, o sarpullido. Estos casos ilustran los posibles efectos tóxicos de la ivermectina, incluidos episodios graves de confusión, ataxia, convulsiones e hipotensión, y la frecuencia cada vez mayor de uso inadecuado.

Por ende,  seguir sosteniendo, después de este año, que este medicamento es efectivo, fuera de un ensayo clínico, no solo no es cierto, sino además peligroso.

Referencias

 

1. Deng J, Zhou F, Ali S, Heybati K, Hou W, Huang E, Wong CY. Efficacy and safety of ivermectin for the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. QJM. 2021 Sep 27:hcab247. doi: 10.1093/qjmed/hcab247. Epub ahead of print. PMID: 34570241; PMCID: PMC8500108. [Texto completo]

 

2. El estudio comentado aqui ya habia sido publicado en un pre-print en Agosto, en: Ariel Izcovich, Sasha Peiris, Martín Ragusa, Gabriel Rada et al. Bias as a source of inconsistency in ivermectin trials for Covid-19: a systematic review. Ivermectín´s suggested benefits are mainly based on potentially biased results. December 18, 202. Journal of Clinical Epidemiology. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.12.018

 

3. Karale en Malasia, es lo opuesto al estudio de Izcovich. Publicó un metanálisis con 38 estudios, con más de 15 mil personas. Si bien no encontró una disminución clara de la mortalidad, halló una reducción del clearence viral. Claro que para ello agregó todos los estudios publicados, es decir que no hizo una selección previa, y agregó los números a un programa de cálculo (RevMan 5.4). A nadie le extraña entonces que la heterogenidad del estudio (I² mayor a un 75%)  haya sido muy alta para cada uno de los efectos estudiados. Y como sabemos, por encima de ese valor, los estudios deben reportarse solo cualitativamente, aunque es cierto que nadie lo hace. An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Mortality, Need for ICU admission, Use of Mechanical Ventilation, Adverse effects and other Clinical Outcomes of Ivermectin Treatment in COVID-19 Patients. Smruti KaBrale, et al. medRxiv 2021.04.30.21256415; doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256415 

 

4. Artículos retractados sobre Ivermectina en la base de datos de Retraction Watch. 

5. Temple C, Hoang R, Hendrickson RG. Toxic Effects from Ivermectin Use Associated with Prevention and Treatment of Covid-19. N Engl J Med. 2021 Oct 20. doi: 10.1056/NEJMc2114907. Epub ahead of print. PMID: 34670041. [Pubmed]

Sobre metodología en revisiones sistemáticas y metanálisis se puede ampliar aqui:

6. Ciapponi, A. (2021). La declaración PRISMA 2020: una guía actualizada para reportar revisiones sistemáticas. Evidencia, Actualizacion En La práctica Ambulatoria, 24(3), e002139. https://doi.org/10.51987/evidencia.v24i4.6960

7. Trisha Grenhalgh. Como leer una revisión sistemática y metanálisis. Libro.

8. Bolaños Diaz R. Introducción al meta-análisis. Rev. gastroenterol. Perú. 2014.[enlace]

9. Ivermectin for Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in the Outpatient Setting: A Decentralized, Placebo-controlled, Randomized, Platform Clinical Trial. Susanna Naggie. medRxiv 2022.06.10.22276252; doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.10.22276252

Revisión Cochrane Junio 2022 Popp M, Reis S, Schießer S, Hausinger RI, Stegemann M, Metzendorf MI, Kranke P, Meybohm P, Skoetz N, Weibel S. Ivermectin for preventing and treating COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Jun 21;6:CD015017. doi: 10.1002/14651858.CD015017.pub3

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• Sobre la estrategia de búsqueda PICO en: Como leer un artículo científico
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• Por si le interesa como leer los gráficos (Forest Plot) de un metanálisis en: Ivermectina y metanálisis II
• Una revisión de 9 metanálisis del 2021 sobre Ivermectina en Covid-19: Metanálisis e Ivermectina
  
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• Pirámides de evidencia
• Escrito en Inglés, y que también aborda el tema de los metanálisis vinculados a Ivermectina: Uso y abuso de los metanálisis

Comentarios en @rubenroa

Ivermectina y metanalisis II

En septiembre de 2021 Deng y colaboradores, publicaron un metanálisis sobre eficacia de la Ivermectina, su estudio concluía que el tratamiento con este fármaco no habia encontrado diferencia con los cuidados habituales. Tres meses antes, en Junio, Bryant et al habian publicado otro metanálisis en el que demostraba una disminución de la mortalidad en pacientes tratados con Ivermectina. Los defensores de una y otra postura, toman cualquiera de ellos para defender sus posiciones, pero cual es el que acertó? En caso que alguno lo hubiera hecho. Pero este artículo no es sobre Ivermectina, sino sobre metanálisis o si se quiere sobre ambos.

 

Previo a estos metanálisis, los estudios primarios, a favor y en contra del tratamiento, también eran contradictorios, en general de muy pocos pacientes y de baja a moderada calidad metodológica. Por lo que se esperaba que los metanálisis aclararan la situación.

Pero repasemos que es un metanálisis: este tipo de estudio son una sinopsis estadísticas de varios estudios primarios. Por lo que, tan importante como el resultado, es conocer de que estudios primarios se nutrió el mismo, y con que metodología se incluyeron los mismos. Es decir que un metanálisis completo debe ser acompañado de una revisión sistemática de la literatura. Para ello se utiliza una metodología específica, que tiene hoy un estándar llamado "PRISMA", que es el acrónimo de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Un estándar que difunde Colaboración Cochrane. Y luego de seleccionados los estudios, se los puede valorar con otra metodología que mide la veracidad de los mismos y que se llama GRADE.  

En el caso del metanálisis de Deng, utiliza las herramientas PRISMA y GRADE al valorar los estudios primarios. Señalando que la evidencia que aportaron los mismos era calificada entre baja a moderada. Y aclarando que no incluyó un estudio de Algazzar et al, por haber sido retractado. En otro metanálisis sobre el mismo tema, el metánalisis de Bryant, el estudio de Algazzar era responsable de al menos el 15% de los pacientes incluidos. Aclaro aquí que Bryant también habia seleccionado los estudios con el estándar PRIMA, aunque nunca pudiera haber rechazado el estudio de Algazzar porque ese estudio fue retractado en Julio, un mes después que Bryant publicara su metanálisis.

Uno supone que antes de un metanálisis se hizo una revisión sistemática, pero en ciencia no alcanza con suponerlo. Los autores deben ser explícitos al comunicar. Ya que el objetivo no es solo que sea leído, sino también que pueda ser reproducido. Al fin de cuentas el trabajo es casi igual. 

 

La cantidad de estudios incluidos en un metanálisis dice poco. Todos los autores quieren incluir más estudios, pero saben que si fueran laxos con los criterios de inclusión o exclusión de los mismos, terminarían agregando estudios de muy mala calidad. Ejemplo de laxitud es el metanálisis de Karale et al en la India (3), que reunió 38 estudios con 15.000 pacientes, publicado en octubre y que incluyó hasta estudios retractados meses antes, aun asi no pudo demostrar una disminución significativa de la mortalidad (lo dice el mismo autor, no es una interpretación). Por otro lado, al aumentar el número de estudios, si no se hizo una apropiada selección previa, suele aumentar la heterogeneidad de los resultados, y ya veremos que eso importa. 

 

Un estudio primario que aporta gran cantidad de pacientes a los resultados también puede modificar los resultados, ya sea a favor o en contra de un efecto. Veamos el siguiente gráfico: 

El gráfico es conocido como "Forest Plot", y en este caso Deng mostraba los datos obtenidos cuando se evaluó el clearence viral con Ivermectina vs cuidado estándar. 

Abajo a la izquierda se ve que 114 pacientes tomaron Ivermectina y 46 tuvieron cuidado estándar. Para valorar este efecto se tomaron solo 3 de los 14 estudios que tiene el metanálisis. Destacamos que solo se tomó información de 260 personas de las 2196 que tenia el metanálisis, lo que muestra que el tamaño global de los mismos no suele ser tan importante, ya que a veces se toma solo una fracción de los pacientes para la valoración de cada resultado. 

A la derecha del gráfico se ve el peso de cada uno de los tres estudios en el resultado. Por ejemplo, el estudio de Babalola et al, representaba a 62 personas, o lo que es lo mismo tenía un "peso" del 42%. El tamaño suele ser representado en estos gráficos con las cajas que se ven en el gráfico, donde el tamaño de la caja da una idea de la magnitud de los pacientes que aporta. 

Cuando los autores nos dicen que se hizo un análisis de sensibilidad, nos dice que cada uno de los estudios fue agregado y eliminado del análisis para ver si esto variaba el resultado final. En algunos casos esto modifica el resultado final (el rombo en este gráfico), y los autores lo reportan. 

No fue este el caso, ya que eliminar el estudio de Babalola no hubiera modificado el estudio, pero probablemente eliminar el estudio de Pott-Junior si (Nota: este estudio de Pott-Junior también fue retractado meses después de escribir esto, en mayo de 2022). No lo sabemos, ya que para ello necesitariamos rehacerlo con los datos. 

Si no recuerda como interpretar los intervalos de confianza, puede leer lo que escribi sobre ello, o bien ver si le ayuda este gráfico 👉

Si debe recordar que la longitud de la barra implica el rango entre los que las medidas de efecto se mueven, y que cuanto mayor es el mismo es porqué es menor la cantidad de pacientes. Eso se puede comprobar en el "Forest Plot" que mostré. 

Los resultados finales, para cada efecto que se estudia, suelen expresarse como el rombo del gráfico, donde los extremos del mismo marca los intervalos de confianza, el tamaño suele expresar el tamaño poblacional y la ubicación en relación al efecto nulo nos indica claramente cual fue la respuesta obtenida.

Por ello, y en el caso de Ivermectina, no podemos predecir que sucedería si se eliminara el estudio de Elgazzar et al (el estudio retractado en julio y que favorecía el tratamiento) , pero tenía un peso en el estudio de distintos efectos que variaba entre un 5 y un 20%. 

El peso de cada estudio puede ser corregido, aunque no completamente, por un modelo de variables aleatorias, de los cuales el más utilizado es uno que se llama método de DerSimonian-Laird (no necesita saber hacerlo, solo aprenderse el nombre para saber si los autores lo aplicaron). Por lo que la duda es más que razonable y no soy el único que lo piensa. 

Los editores de una revista que habia publicado un metanálisis de Zein et al sobre el tema, parece que sintieron la necesidad de recordarlo, aunque el estudio no mostraba diferencias a favor, en una edición de septiembre en la revista Diabetes Metabolic Syndrome. Después de escribir esto, leí que ya en Septiembre de 2021, en la revista Nature, un tal Lawrence habia publicado lo mismo, pero con respecto a otro metanálisis que era de Hill.  Siempre hay alguien más listo que uno.

Veamos otro gráfico de Forrest Plot, del mismo estudio. En este caso se mostraba la diferencia del promedio de días de hospitalización con Ivermectina vs los cuidados habituales.

Lo que se puede ver es que el autor, al analizar este efecto, separó a los pacientes severos y no severos. Es decir que hizo un análisis de subgrupos, para terminar con un análisis en conjunto. En el caso de los pacientes severos solo encontró un solo estudio. Aqui también vemos que para este efecto solo se eligieron 4 estudios, con 362 pacientes que tomaron Ivermectina vs 337 con cuidados habituales. En este gráfico se ve que tampoco se encontró diferencia (el rombo cae sobre la línea de efecto nulo), y los intervalos de confianza oscilaron entre -4,17 a 4,33. 

 

El I² (I cuadrado) señala la heterogenidad, en el gráfico A era del 59% y en este gráfico B es del 90%. 

 

Y finalmente este gráfico donde muestra la mortalidad entre los que recibieron Ivermectina vs los controles.

En este caso se incluyeron todos los estudios, y también se evaluó por subgrupos. Se puede observar que en al menos 5 estudios no se reportaron muertes ni en el grupo de tratamiento ni en el grupo control, pero se deben reportar igual ya que los estudios primarios se utilizaron igualmente para el cálculo de este resultado en el metanálisis. 

La heterogenidad se suele mencionar como medida de veracidad o calidad de los metanálisis. 

La heterogeneidad se mide por el I² y se dice que puede ser baja, moderada o alta, según esté por debajo del 25%, alrededor del 50%, o por encima del 75%. 

La heterogeneidad puede ser puede ser clínica (por ejemplo, se agruparon pacientes leves con graves, o incluso se han visto metanálisis con con resultados de estudios primarios medidos en animales junto con datos de humanos), metodológica (estudios de caso control mezclados con ensayos controlados aleatorizados que se debieran reportar por separado), o simplemente estadística.

Cuando un estudio tiene más de un 75% de heterogeneidad, como en el gráfico b, se dice que el estudio está comprometido, y solo se debiera  reportarse cualitativamente. Nadie hace eso, pero debieran. Pero al menos sirve para que no tomemos en cuenta el resultado. 

Y finalmente, no todos los resultados estudiados son iguales. Hay algunos que están vinculados a la enfermedad, o a su fisiopatología. En los estudios de Ivermectina serían los resultados asociados con el clearence viral o la carga viral. Estos resultados son conocidos como DOE (Disease Oriented Evidence), que pueden ser útiles, pero más útiles son aquellos que se vinculen con la progresión a la enfermedad, como la hospitalización, o directamente con la mortalidad. Estos últimos son conocidos como estudios POEMs (Problem Oriented Evidence that Matters). De más está decir que preferimos los estudios POEMs. 

Aqui una imágen que resume como leer un gráfico de Forest Plot, pero que no está vinculado con los metanálisis de ivermectina, por lo que está a modo de ejemplo:

Aunque seguramente usted quiere saber cual es la conclusión, y por eso llegó hasta aquí, aunque la conclusión para mi es obvia seguramente no lo he dejado traslucir bien en este escrito, pero como el tema es árido y a veces dificil decidí comentarlo en otro artículo.

Referencias

1. Deng J, Zhou F, Ali S, Heybati K, Hou W, Huang E, Wong CY. Efficacy and safety of ivermectin for the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. QJM. 2021 Sep 27:hcab247. doi: 10.1093/qjmed/hcab247. Epub ahead of print. PMID: 34570241; PMCID: PMC8500108.

2. Andrew Bryant, MSc,  Theresa A. Lawrie, y otros . Clinica Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19 Infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines  American Journal of Therapeutics 28, e434–e460 (2021)  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8248252/pdf/ajt-28-e434.pdf [Pubmed]

3. Karale et al. Clinical outomes associated with Ivermectin use in covid-19: an updated systematic review and meta-analysis. Chest. 2021 Oct;160(4):A584–5. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.562. Epub 2021 Oct 11. PMCID: PMC8503130. [Texto completo]

4. Zein AFMZ, Sulistiyana CS, Raffaelo WM, Pranata R. Ivermectin and mortality in patients with COVID-19: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized controlled trials. Diabetes Metab Syndr. 2021 Jul-Aug;15 (4):102186. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102186. Epub 2021 Jun 27. PMID: 34237554; PMCID: PMC8236126.[Pubmed]

5.  Lawrence, J.M., Meyerowitz-Katz, G., Heathers, J.A.J. et al. The lesson of ivermectin: meta-analyses based on summary data alone are inherently unreliable. Nat Med 27, 1853–1854 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01535-y

6. Andrew Hill, Anna Garratt, Jacob Levi, Jonathan Falconer, Leah Ellis, Kaitlyn McCann, Victoria Pilkington, Ambar Qavi, Junzheng Wang, Hannah Wentzel, Meta-analysis of Randomized Trials of Ivermectin to Treat SARS-CoV-2 Infection, Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue 11, November 2021, ofab358, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358

7. Murad MH, Montori VM, Ioannidis JPA, et al. How to Read a Systematic Review and Meta-analysis and Apply the Results to Patient Care: Users’ Guides to the Medical Literature. JAMA. 2014;312(2):171–179. doi:10.1001/jama.2014.5559

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Como interpretar un metanálisis 

Metanalisis e Ivermectina I

La Ivermectina es un agente antiparasitario, usado en humanos y animales, que también inhibe la replicación viral in vitro. Motivo este por el cual en Marzo de 2020 investigadores australianos postularon que podria ser eficaz  y seguro para el tratamiento en pacientes con Covid-19. Su uso fue y es aun motivo de controversias desde hace 20 meses y alentado hasta por su recomendación en algunas guias clínicas. Aun cuando existen vacunas efectivas para prevenir casos graves y la mortalidad, muchos pacientes adquieren la enfermedad, y disminuir la progresión hacia formas graves sigue siendo un objetivo del tratamiento. Para ello se han postulado hasta 45 tratamientos, algunos de ellos aprobados o listo a aprobarse por las autoridades. La ivermectina es un tratamiento conocido, y accesible económicamente. De ahí la relevancia de conocer si este medicamento es eficaz y seguro en Covid-19.

Diferentes grupos que han evaluado la evidencia sobre ivermectina para COVID-19 han llegado a conclusiones muy diferentes, lo cual suele ocurrir cuando los estudios son de baja calidad o difíciles de interpretar. La recomendación en contra de su uso fuera de ensayos aleatorizados, emitida por la Organización Mundial de la Salud el 31 de marzo de 2021, reflejaba la incertidumbre que existía en torno al medicamento.

¿Porqué necesitamos revisiones sistemáticas y metanálisis?

 

- Para aclarar el resultado de publicaciones que son contradictorias. Al ser el metanálisis una síntesis cuantitativa de las investigaciones previas (estudios primarios) permite ver una estimación combinada del efecto.

- Porque permite evaluar la heterogenidad de la evidencia. La heterogeneidad puede ser clínica (por diferencia entre los tipos de pacientes, tratamientos o resultados evaluados), metodológica (por el diseño de los estudios primarios y el control de sesgos en cada uno de ellos) o estadística. Cuanto más cerca del 100% más heterogéneo es el resultado y más comprometidos están, por lo que se piensa que es mejor hacer solo una estimación cualitativa de los resultados. No es que sea inútil porque también puede servir para nuevas hipótesis, o bien postular nuevos diseños de calidad.

- Y en el caso de Ivermectina porque aun no hay tratamientos disponibles para el Covid-19. Y aun cuando existen algunos tratamientos prometedores como el Molnupiravir (Merck) o el Paxlovid (Pfizer) precios de 700 dolares son inaccesibles en Argentina.

Esta publicación es una revisión bibliográfica de las revisiones sistemáticas y/o metanálisis que se publicaron durante este año con algunos comentarios breves sobre las mismas. También se mencionan algunos estudios que fueron retractados. Una búsqueda en MEDLINE, con los términos Covid-19 + Ivermectin, fue hecha el 28 de noviembre de 2021, arrojando 324 estudios. Sobre ella usé dos filtros que tiene la base de datos, uno para revisiones sistemáticas que son 21, y otro para los metanálisis que arrojó 11 estudios, de los cuales 9 tenían que ver con lo que estaba buscando. Hay otras plataformas como L.OVE donde se encuentran 361 estudios y 40 revisiones sistemáticas. Sabiendo que no todos los preprints (un tipo de publicaciones de acceso libre, que no tiene revisión por pares) aparecen en MEDLINE, hice una búsqueda rápida de metanálisis de ivermectina en MedRxiv, y encontré 77 resultados, aunque no todos son son metanálisis, ni se vinculan exclusivamente a Covid-19.
La misma búsqueda en Tripdatabase arrojó 3 revisiones sistemáticas y 6 estudios secundarios, aunque no todos se relacionaban con Covid-19.  Y también en la base de datos de Epistemonikos, donde hay 301 estudios primarios y 55 revisiones sistemáticas. Desde el menú de esta página se puede acceder a todas estos buscadores. Pero en definitiva la búsqueda inicial con MEDLINE, complementada con MedRxiv (se pronuncia "medarchiv") resultó más que suficiente.

Seis estudios no encontraron resultados beneficiosos:
 
1. La revisión sistemática de Cochrane reunió evidencias hasta mayo de 2021 y fue publicada en Julio e incluyó 1678 personas. Comparó a la Ivermectina contra no tratamiento, medidas habituales (standard of care), placebo, y otros tratamientos postulados para Covid-19, ya sea en pacientes ambulatorios o en internación. Obviamente por ser de Cochrane, se utilizó la metodología PRISMA para la búsqueda y análisis. Las co-intervenciones fueron las mismas en los dos brazos de estudio, y se excluyeron las intervenciones farmacológicas de no probada eficacia.  Los resultados evaluados fueron: mortalidad, empeoramiento de los sintomas, internaciones, efectos adversos, calidad de vida, desaparición de la carga viral y prevención de la infección. No se reportó ningúna eficacia en ninguna de las variables estudiadas (mortalidad, mejoria, internación, calidad de vida) para la comparación del tratamiento comparado contra placebo o cuidados habituales, pacientes ambulatorios, o no tratamiento para prevenir la infección. Los autores concluyen que basada en la baja o muy baja evidencia en la mayoria de los estudios encontrados sobre seguridad o eficacia, no es posible determinar la eficacia y la seguridad de este tratamiento. No se incluyeron 38 estudios clínicos y un estudio no fue incluido por haber sido retractado dos semanas antes de la publicación (Elgazzar et al, recuerde el nombre). También se identificaron 31 estudios que no se habían publicado al momento de la investigación. Por la metodología y también por el prestigio que tiene Colaboración Cochrane, es altamente citada. Aunque se debe aplicar "el principio de no autoridad" en la ciencia todos sabemos que este no se aplica siempre.

2. Revisión sistemática y metanálisis de Yuani Roman et al. Publicado en junio. Analizó 10 estudios con 1173 personas. Los estudios eran de baja y muy baja calidad, y no encontró ningún beneficio para el tratamiento. La heterogenidad de los estudios (se mide por el I²) era muy baja.

 

3. Un estudio de Deng et al publicado en septiembre. Analizó 14 ensayos clínicos controlados, y la mortalidad fue medida en 2196 personas. Existia homogeneidad en la mayoría de los estudios. El estudio en forma explícita no incluye estudios retractados, haciendo mención a Elgazzar. Tampoco encontró beneficios para los distintos efectos estudiados.
 
4. Metanálisis de Andrew Hill. Publicado en Julio, estudió 23 ensayos clínicos con 3349 pacientes. Encontró un efecto sobre la sobrevida no significativo (Riesgo Relativo de 0.90; 95% CI, 0.57 a 1.42). La misma revista anunció en agosto que el estudio de Elgazzar estaba incluido. 

5. Revisión sistemática y metanálisis de Zein et al. Publicada en Julio-Agosto de 2021, incluyó 9 ensayos clínicos con 1788 pacientes. La ivermectina se asoció con una disminución de la mortalidad pero que no se vió en el análisis por subgrupos. El beneficio de la ivermectina y la mortalidad se redujo con la hipertensión pero no fue influenciado por la edad. Este estudio también incorporó al estudio de Elgazzar.

6. Y finalmente una revisión sistemática y metanálisis de Castañeda-Sabogal, publicada en un preprint en Enero de 2021, que agrupó 12 estudios e incluyó 7412 personas. Posteriormente los estudios fueron sumados a otros metanálisis. Este estudio se encontró buscando en MedRxiv.
 
 

Tres estudios encontraron beneficios con Ivermectina:
 

7. La revisión sistemática y metanálisis de Bryant et al, es el más mencionado por los que promueven este tratamiento. Los estudios primarios son de baja a muy baja calidad y también suelen evaluar dosis diferentes con distintas comparaciones (en esto no es diferente a aquellos en que los resultados no muestran beneficios). La mayoría de los resultados son intermedios (carga viral o clearence viral por ejemplo, que son evidencias orientadas a la fisiopatologia, o "disease oriented evidence"), no consistente con los resultados. El estudio incluyó 21 ensayos clínicos controlados y 3 "cuasi-ensayos clínicos controlados" (sic), seleccionados con la metodologia Cochrane, con un total de 2438 personas. Se encontró una reducción de la mortalidad del 62% (con intervalos de confianza entre 81% y 27%) y la heterogeneidad del estudio fue moderada.
 
8.  Un estudio de Siemieniuk et al. Publicado en 2020 pero actualizado en abril de 2021, en el BMJ, estudió varios tratamientos y encontró para Ivermectina una disminución de la mortalidad. Incluia también el estudio de Elgazzar. Ya no es un estudio relevante para el tema.
 
9. Un metanálisis de Kow et al, publicado en marzo y que incluyó 6 ensayos controlados aleatorizados con un total de 658 pacientes que fueron aleatorizados para recibir ivermectina y 597 pacientes aleatorizados en el grupo de control que no recibieron ivermectina. De seis ensayos, cuatro tuvieron un alto riesgo de sesgo en general. El efecto estimado de la ivermectina indicó beneficios en la mortalidad (OR = 0,21; intervalo de confianza del 95%: 0,11-0,42, con 1255 pacientes). También incluyó el estudio de Elgazzar.
 
Estudios retractados

Algo inédito, al menos para mi, fue la cantidad de estudios primarios que se retractaron. En total 5, que dió lugar a que en un estudio, el de Hill, se expresara la preocupación por el mismo. El listado actualizado para este fármaco se puede ver en una base de datos (Retraction Watch).
Un estudio de Ali Samaha, Líbano, publicado en Viruses (10), fue retractado el 26 de octubre, oficialmente por errores estadísticos, ya que los datos de 11 pacientes se repetían, lo que sugería que en el ensayo participaron menos personas que las declaradas. Según los autores del estudio, los datos habrían sido manipulados o ingresados por error en el archivo final.

Otro estudio retractado en Julio 2021, es un estudio egipcio de Elgazzar, publicado por una plataforma pre-print "Research Square", denunciado inicialmente por plagiarismo, y se encontró también nombres de personas fallecidas antes del comienzo del estudio : Elgazzar A, Hany B, Youssef S et al. Efficacy and safety of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. 2020. doi:10.21203/rs.3.rs-100956/v3. El estudio aportaba 400 pacientes. Dos estudios de los revisados, la revisión de Cochrane y el metanálisis de Deng, lo que excluyeron explicitamente de sus revisiones.

Dos estudios de Amid N Patel. Ivermectin in Covid-19 related critical illness. Publicado en abril de 2020 y retirado en enero de 2021. No se conocen las razones. Tampoco aparece citado en ninguno de los metanálisis publicados este año. Y otro más importante, por la cantidad de pacientes (1408) también de Amid Patel: Usefulness of ivermectin in covid-19 illness. Habia sido publicado en abril de 2020 y fue retirado en julio de 2021. Los dos artículos fueron retirados sin ningún aviso previo y figuran como retractados.

Finalmente un estudio de Pierre Kory (Noruega, Reino Unido y Estados Unidos), un conocido defensor del tratamiento con ivermectina, que publicó un artículo el 1 de enero y fue retractado el 1 de marzo de 2021. Tampoco su estudio habia sido citado en los metanálisis. La publicación se hizo en Frontiers of Pharmacology. El estudio trataba sobre los beneficios en la prevención y tratamiento de la ivermectina en covid-19.  El autor se habia hecho mundialmente conocido al declarar el año pasado ante un Comité del Congreso de los Estados Unidos, sobre este tratamiento. 

Conclusiones

De los 9 metanálisis el ensayo clínico de Elgazzar influyó en al menos 6 metanálisis (3 a favor y tres sin beneficio encontrado). Dos estudios lo excluyeron explicitamente (Cochrane y Deng) y otro fue anunciado en la misma revista (Hill et al). Solo uno, el de Roman, no lo incorporó ni tampoco explicó porqué lo excluyó. La influencia que tuvo este estudio varió entre un 4% a un 20%.

Estudios como TOGUETHER 2 en Brasil (1355 pacientes que no muestran significancia para mortalidad ni para infección sintomática)** e I-TECH (~ 500 pacientes, estudio en Malasia*) este último tampoco encuentran una diferencia a favor del tratamiento. Por lo que dada la cantidad de personas que aportan (~ 1855 pacientes) pudieran cambiar el resultado. Aun no están publicados oficialmente, por lo que tampoco es posible encontrarlos en una búsqueda bibliográfica.

La base de datos de Clinical Trials reporta que hay 27 estudios que se han completado y al menos 33 aun reclutando pacientes.  Se espera que entre agosto de 2022 y principios de 2023 un gran estudio clínico de 15 mil personas pueda arrojar resultados, y nosotros esperamos que ya sea tarde y estemos transitando una fase endémica. 

Los nuevos metanálisis que se realizen deben incluir a los nuevos estudios, en general no favorables al tratamiento, y excluir a aquellos que fueron retractados. Seguramente así lo harán en Colaboración Cochrane, que ya habian identificado 38 estudios. De ser así nada modificaria la revisión Cochrane, o el metanálisis de Deng, quienes no encontraron beneficios para este fármaco.

Los metanálisis no tienen un resultado único, por lo general estan evaluando distintos efectos, con distintos números de pacientes. Por ello se reportan diferentes los resultados de mortalidad, internación, calidad de vida (Problem Oriented Evidence that Matters) de los estudios de clearence viral (Disease Oriented Evidence). Debieramos leer con más cuidado los estudios de mortalidad, que son los que más importan en este caso. 

Si le resultó aburrido no se preocupe, porque es aburrido. Por lo que le dejo una imágen de una vasija etrusca del 430 A.C. Hay algunas cosas más sobre metanálisis e ivermectina, en especial vinculados a uno que se hace "en tiempo real", pero por estos días no lo terminé de escribir. Así que, por suerte para usted, no será hoy. 

Referencias

1. Popp  M, Stegemann  M, Metzendorf  et al.  Ivermectin for preventing and treating Covid-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 7. Art. No.: CD015017. DOI: 10.1002/14651858.CD015017.pub2. Visto el 28 de noviembre de 2021. [PDF]

2. Yuani M Roman, Paula Alejandra Burela, Vinay Pasupuleti, Alejandro Piscoya, Jose E Vidal, Adrian V Hernandez, Ivermectin for the Treatment of Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials, Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab591, https://doi.org/10.1093/cid/ciab591 [PDF]

3.  Deng J, Zhou F, Ali S, Heybati K, Hou W, Huang E, Wong CY. Efficacy and safety of ivermectin for the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. QJM. 2021 Sep 27:hcab247. doi: 10.1093/qjmed/hcab247. Epub ahead of print. PMID: 34570241; PMCID: PMC8500108. [Pubmed]

4.  Andrew Hill, Anna Garratt, Jacob Levi, Jonathan Falconer, Leah Ellis, Kaitlyn McCann, Victoria Pilkington, Ambar Qavi, Junzheng Wang, Hannah Wentzel, Meta-analysis of Randomized Trials of Ivermectin to Treat SARS-CoV-2 Infection, Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue 11, November 2021, ofab358, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358

5. Zein AFMZ, Sulistiyana CS, Raffaelo WM, Pranata R. Ivermectin and mortality in patients with COVID-19: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized controlled trials. Diabetes Metab Syndr. 2021 Jul-Aug;15 (4):102186. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102186. Epub 2021 Jun 27. PMID: 34237554; PMCID: PMC8236126.[Pubmed]

6. Outcomes of Ivermectin in the treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Alex Castañeda-Sabogal, Diego Chambergo-Michilot, Carlos J. Toro-Huamanchumo, Christian Silva-Rengifo, José Gonzales-Zamora, Joshuan J. Barboza. medRxiv 2021.01.26.21250420; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250420

7. Andrew Bryant, MSc,  Theresa A. Lawrie, y otros . Clinica Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19 Infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines  American Journal of Therapeutics 28, e434–e460 (2021)  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8248252/pdf/ajt-28-e434.pdf

8. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020 Jul 30;370:m2980. doi: 10.1136/bmj.m2980. Update in: BMJ. 2020 Sep 11;370:m3536. Update in: BMJ. 2020 Dec 17;371:m4852. Update in: BMJ. 2021 Mar 31;372:n858. Erratum in: BMJ. 2021 Apr 13;373:n967. PMID: 32732190; PMCID: PMC7390912. [Texto completo]

9. Kow CS, Merchant HA, Mustafa ZU, Hasan SS. The association between the use of ivermectin and mortality in patients with COVID-19: a meta-analysis. Pharmacol Rep. 2021 Oct;73(5):1473-1479. doi: 10.1007/s43440-021-00245-z. Epub 2021 Mar 29. PMID: 33779964; PMCID: PMC8005369. [Pubmed]

Estudios retractados

10. Samaha AA, Mouawia H, Fawaz M, et al. Effects of a Single Dose of Ivermectin on Viral and Clinical Outcomes in Asymptomatic SARS-CoV-2 Infected Subjects: A Pilot Clinical Trial in Lebanon [retracatado en: Viruses. 2021 Oct 26;13(11):]. Viruses. 2021;13(6):989. Published 2021 May 26. doi:10.3390/v13060989

11. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, et al. . Efficacy and safety of Ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. Res Square. 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-100956/v2. Available at: https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v2 . Acceso el 29 de noviembre 2021 [CrossRef] [Google Scholar]

12. Este metanálisis también fue a favor del tratamiento, no lo comenté porque no mostró ningún criterio de selección, incluyó el estudio de Elgazzar, y 37 estudios más, con más de 15.000 personas:  Karale et al. Clinical outomes associated with Ivermectin use in covid-19: an updated systematic review and meta-analysis. Chest. 2021 Oct;160(4):A584–5. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.562. Epub 2021 Oct 11. PMCID: PMC8503130. [Texto completo]

13.  Estudio primario en Corrientes (Arg) que tampoco demostró diferencia para IVM, en: Vallejos, Julio et al. “Ivermectin to prevent hospitalizations in patients with COVID-19 (IVERCOR-COVID19) a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.” BMC infectious diseases vol. 21,1 635. 2 Jul. 2021, doi:10.1186/s12879-021-06348-5 [Pubmed]

14. Estudios fraudulentos

15. Febrero 2022 se publica el estudio I-TECH sin diferencias a favor de ivermectina  Lim SCL, Hor CP, Tay KH, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. Published online February 18, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0189

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Ivermectina y Metanálisis III

Agradecimiento: a Iñaki Sánchez Amezua y Vicente Bigorra Rubio por acercarme el estudio I-TECH.

** Gracias también, y como siempre a Martín Cañas, que me acercó datos del estudio TOGUETHER, además de corregirme algunas cosas (el que sabe sabe).