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21 de julio de 2022

La depresión no se asociaría a niveles disminuidos de serotonina

Una nueva revisión de los metanálisis y las revisiones sistemáticas existentes, 
publicada en  Molecular Psychiatry , sugiere que la depresión probablemente no sea causada por un desequilibrio químico  y cuestiona la función de los antidepresivos. La mayoría de los antidepresivos son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que originalmente se decía que funcionaban al corregir los niveles anormalmente bajos de serotonina. No existe otro mecanismo farmacológico aceptado por el cual los antidepresivos afecten los síntomas de la depresión.
La autora principal, la profesora Joanna Moncrieff, profesora de psiquiatría en UCL (University College London) y psiquiatra consultora en North East London NHS Foundation Trust (NELFT), dijo: "Siempre es difícil probar un resultado negativo, pero creo que podemos decir con seguridad que después de una gran A pesar de la cantidad de investigación realizada durante varias décadas, no hay evidencia convincente de que la depresión sea causada por anomalías de la serotonina, particularmente por niveles más bajos o actividad reducida de la serotonina.
“La popularidad de la teoría de la depresión del 'desequilibrio químico' ha coincidido con un gran aumento en el uso de antidepresivos. Las recetas de antidepresivos han aumentado dramáticamente desde la década de 1990, con uno de cada seis adultos en Inglaterra y el 2% de los adolescentes a los que ahora se les receta un antidepresivo en un año determinado.
"Muchas personas toman antidepresivos porque se les ha hecho creer que su depresión tiene una causa bioquímica, pero esta nueva investigación sugiere que esta creencia no está basada en evidencia".
La revisión general tuvo como objetivo capturar todos los estudios relevantes que se han publicado en los campos de investigación más importantes sobre la serotonina y la depresión. Los estudios incluidos en la revisión involucraron a decenas de miles de participantes.
Las investigaciones que compararon los niveles de serotonina y sus productos de descomposición en la sangre o los fluidos cerebrales no encontraron diferencias entre las personas diagnosticadas con depresión y los participantes sanos de control (comparación).
La investigación sobre los receptores de serotonina y el transportador de serotonina, la proteína a la que se dirigen la mayoría de los antidepresivos, encontró evidencia débil e inconsistente que sugiere niveles más altos de actividad de la serotonina en personas con depresión. Sin embargo, los investigadores dicen que los hallazgos probablemente se explican por el uso de antidepresivos entre las personas diagnosticadas con depresión, ya que tales efectos no se descartaron de manera confiable.
Los autores también observaron estudios en los que los niveles de serotonina se redujeron artificialmente en cientos de personas al privar a sus dietas del aminoácido necesario para producir serotonina, el triptofano. De hecho el nombre químico de la serotonina es 5-hidroxitriptamina. Se ha citado que estos estudios demuestran que la deficiencia de serotonina está relacionada con la depresión. Sin embargo, un metanálisis realizado en 2007 y una muestra de estudios recientes encontraron que reducir la serotonina de esta manera no produjo depresión en cientos de voluntarios sanos. Hubo evidencia muy débil en un pequeño subgrupo de personas con antecedentes familiares de depresión, pero esto solo involucró a 75 participantes, y la evidencia más reciente no fue concluyente.
Estudios muy amplios en los que participaron decenas de miles de pacientes analizaron la variación genética, incluido el gen del transportador de serotonina. No encontraron diferencias en estos genes entre las personas con depresión y los controles sanos. Estos estudios también analizaron los efectos de los eventos estresantes de la vida y descubrieron que ejercían un fuerte efecto sobre el riesgo de que las personas se deprimieran: cuanto más eventos estresantes de la vida había experimentado una persona, más probable era que estuviera deprimida. Un famoso estudio temprano encontró una relación entre los eventos estresantes, el tipo de gen transportador de serotonina que tenía una persona y la posibilidad de depresión. Pero estudios más amplios y completos sugieren que este fue un hallazgo falso.
Estos hallazgos en conjunto llevaron a los autores a concluir que "no hay apoyo para la hipótesis de que la depresión es causada por una actividad o concentraciones bajas de serotonina".
Los investigadores dicen que sus hallazgos son importantes ya que los estudios muestran que hasta el 85-90% del público cree que la depresión es causada por niveles bajos de serotonina o por un desequilibrio químico. Un número creciente de científicos y organismos profesionales están reconociendo que el marco del desequilibrio químico es una simplificación excesiva. También hay evidencia de que creer que el bajo estado de ánimo es causado por un desequilibrio químico lleva a las personas a tener una perspectiva pesimista sobre la probabilidad de recuperación y la posibilidad de controlar los estados de ánimo sin ayuda médica. Esto es importante porque la mayoría de las personas cumplirán los criterios de ansiedad o depresión en algún momento de sus vidas.
Los autores también encontraron evidencia de un gran metanálisis de que las personas que usaban antidepresivos tenían niveles más bajos de serotonina en la sangre. Concluyeron que alguna evidencia era consistente con la posibilidad de que el uso prolongado de antidepresivos reduzca las concentraciones de serotonina. Los investigadores dicen que esto puede implicar que el aumento de serotonina que producen algunos antidepresivos a corto plazo podría conducir a cambios compensatorios en el cerebro que produzcan el efecto contrario a largo plazo.
Si bien el estudio no revisó la eficacia de los antidepresivos, los autores alientan más investigación y asesoramiento sobre tratamientos que podrían enfocarse en el manejo de eventos estresantes o traumáticos en la vida de las personas, como la psicoterapia, junto con otras prácticas como el ejercicio o la atención plena, o abordar contribuyentes subyacentes como la pobreza, el estrés y la soledad.
El profesor Moncrieff dijo: “Nuestra opinión es que a los pacientes no se les debe decir que la depresión es causada por un nivel bajo de serotonina o por un desequilibrio químico, y no se les debe hacer creer que los antidepresivos funcionan al atacar estas anomalías no comprobadas. No entendemos qué le están haciendo exactamente los antidepresivos al cerebro, y dar a las personas este tipo de información errónea les impide tomar una decisión informada sobre si tomar antidepresivos o no”.
El coautor, el Dr. Mark Horowitz, psiquiatra en formación y miembro de investigación clínica en psiquiatría en UCL y NELFT, dijo: "Me habían enseñado que la depresión era causada por niveles bajos de serotonina en mi formación en psiquiatría e incluso se lo había enseñado a los estudiantes en mis propias conferencias. . Estar involucrado en esta investigación me abrió los ojos y se siente como si todo lo que creía que sabía se hubiera puesto patas arriba.
"Un aspecto interesante en los estudios que examinamos fue cuán fuerte fue el efecto que tuvieron los eventos adversos de la vida en la depresión, lo que sugiere que el bajo estado de ánimo es una respuesta a la vida de las personas y no puede reducirse a una simple ecuación química".
La profesora Moncrieff agregó: “Miles de personas sufren los efectos secundarios de los antidepresivos, incluidos los graves efectos de abstinencia que pueden ocurrir cuando las personas intentan suspenderlos, pero las tasas de prescripción continúan aumentando. Creemos que esta situación se debe en parte a la falsa creencia de que la depresión se debe a un desequilibrio químico. Ya es hora de informar al público que esta creencia no se basa en la ciencia”.
Los investigadores advierten que cualquier persona que esté considerando retirarse de los antidepresivos debe buscar el consejo de un profesional de la salud, dado el riesgo de efectos adversos luego de la abstinencia. La profesora Moncrieff y el Dr. Horowitz están realizando investigaciones en curso sobre la mejor manera de dejar de tomar antidepresivos gradualmente. Esto es relevante porque los antidepresivos, como la mayoría de los antidepresivos y los ansiolíticos tienen capacidad adictiva. 
No es la primera vez que la Doctora Joanna Moncrieff plantea esto, ya que esta constituye una tercera revisión sobre el tema desde el año 2000 cuando lo hizo por primera vez en una revisión Cochrane. Pero con esta nueva publicación se actualiza la evidencia y el tema sale nuevamente a debate. Otra "vieja" teoría es la teoría aminérgica, que parece tener tan poca evidencia como esta, aun así ambas teorías se siguen enseñando en los cursos regulares de farmacología y son el sustrato que explican el mecanismo de acción de los antidepresivos actuales. 
Aquí los autores del estudio comentando todo esto en la edición británica de The Conversation, traducido al castellano. 
Referencias
1. Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022 Jul 20. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0.
2. Moncrieff J. Selective serotonin reuptake inhibitors: evidence base for older antidepressants is shaky too. BMJ. 2005 Feb 19;330(7488):420. doi: 10.1136/bmj.330.7488.420. PMID: 15718554; PMCID: PMC549124.
3. Lima MS, Moncrieff J. A comparison of drugs versus placebo for the treatment of dysthymia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001130. doi: 10.1002/14651858.CD001130. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD001130. PMID: 10796749.
4. Cowen PJ, Browning M. What has serotonin to do with depression? World Psychiatry. 2015 Jun;14(2):158-60. doi: 10.1002/wps.20229
5. La depresión no se asocia con disminución de la serotonina pero los antidepresivos aun funcionan. The Conversation
6. Este metanálisis no fue incluido en la revisión Pu J, Liu Y, Zhang H, Tian L, Gui S, Yu Y, Chen X, Chen Y, Yang L, Ran Y, Zhong X, Xu S, Song X, Liu L, Zheng P, Wang H, Xie P. An integrated meta-analysis of peripheral blood metabolites and biological functions in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2021 Aug;26(8):4265-4276. doi: 10.1038/s41380-020-0645-4. Epub 2020 Jan 20. 

20 de julio de 2020

La depresión probablemente no esté asociada con ningún desequilibrio cerebral

Durante tres décadas, la gente ha estado inundada de información que sugiere que la depresión es causada por un "desequilibrio químico" en el cerebro, es decir, un desequilibrio de una sustancia química cerebral llamada serotonina. 
Sin embargo, nuestra última 
revisión de investigación muestra que la evidencia no lo respalda, dicen Joana Moncrieff y Marc Horowitz.
Aunque se propuso por primera vez en la década de 1960 , la teoría de la depresión de la serotonina comenzó a ser ampliamente promovida por la industria farmacéutica en la década de 1990 en asociación con sus esfuerzos por comercializar una nueva gama de antidepresivos, conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o ISRS. La idea también fue respaldada por instituciones oficiales como la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, que todavía le dice al público que "las diferencias en ciertas sustancias químicas en el cerebro pueden contribuir a los síntomas de depresión".
Innumerables médicos han repetido el mensaje en todo el mundo, en sus consultorios privados y en los medios de comunicación. La gente aceptaba lo que le decían. Y muchos comenzaron a tomar antidepresivos porque creían que tenían algo mal en el cerebro que requería un antidepresivo para corregirlo. En el período de este impulso de marketing, el uso de antidepresivos aumentó drásticamente y ahora se recetan a uno de cada seis adultos en Inglaterra , por ejemplo.
Durante mucho tiempo, ciertos académicos , incluidos algunos psiquiatras destacados , han sugerido que no existe evidencia satisfactoria para respaldar la idea de que la depresión es el resultado de una serotonina anormalmente baja o inactiva. Otros continúan apoyando la teoría . Sin embargo, hasta ahora no ha habido una revisión exhaustiva de la investigación sobre la serotonina y la depresión que pueda permitir sacar conclusiones firmes de cualquier manera.
A primera vista, el hecho de que los antidepresivos del tipo ISRS actúen sobre el sistema serotoninérgico parece apoyar la teoría serotoninérgica de la depresión. Los ISRS aumentan temporalmente la disponibilidad de serotonina en el cerebro, pero esto no implica necesariamente que la depresión sea causada por el efecto opuesto.
Hay otras explicaciones para los efectos de los antidepresivos. De hecho, los ensayos de medicamentos muestran que los antidepresivos apenas se distinguen de un placebo (píldora ficticia) cuando se trata de tratar la depresión. Además, los antidepresivos parecen tener un efecto generalizado de adormecimiento de las emociones que puede influir en el estado de ánimo de las personas, aunque no sabemos cómo se produce este efecto ni mucho al respecto.
Primera revisión exhaustiva
Ha habido una amplia investigación sobre el sistema de la serotonina desde la década de 1990, pero no se ha recopilado sistemáticamente antes. Llevamos a cabo una revisión "paraguas" que implicó identificar y cotejar sistemáticamente los resúmenes existentes de la evidencia de cada una de las principales áreas de investigación sobre la serotonina y la depresión. Aunque ha habido revisiones sistemáticas de áreas individuales en el pasado, ninguna ha combinado la evidencia de todas las diferentes áreas que adoptan este enfoque.
Un área de investigación que incluimos fue la investigación que comparaba los niveles de serotonina y sus productos de descomposición en la sangre o el líquido cerebral. En general, esta investigación no mostró una diferencia entre las personas con depresión y aquellas sin depresión.
Otra área de investigación se ha centrado en los receptores de serotonina , que son proteínas en los extremos de los nervios con los que se conecta la serotonina y que pueden transmitir o inhibir los efectos de la serotonina. La investigación sobre el receptor de serotonina investigado con mayor frecuencia sugirió que no hay diferencia entre las personas con depresión y las personas sin depresión, o que la actividad de la serotonina en realidad aumentó en las personas con depresión, lo contrario de la predicción de la teoría de la serotonina.
La investigación sobre el "transportador" de serotonina , que es la proteína que ayuda a terminar el efecto de la serotonina (esta es la proteína sobre la que actúan los ISRS), también sugirió que, en todo caso, hubo un aumento de la actividad de la serotonina en las personas con depresión. Sin embargo, estos hallazgos pueden explicarse por el hecho de que muchos participantes en estos estudios habían usado o estaban usando antidepresivos.
También analizamos investigaciones que exploraron si se puede inducir la depresión en voluntarios mediante la reducción artificial de los niveles de serotonina . Dos revisiones sistemáticas de 2006 y 2007 y una muestra de los diez estudios más recientes (en el momento en que se realizó la investigación actual) encontraron que la reducción de la serotonina no produjo depresión en cientos de voluntarios sanos. Una de las revisiones mostró evidencia muy débil de un efecto en un pequeño subgrupo de personas con antecedentes familiares de depresión, pero esto solo involucró a 75 participantes.
Estudios muy amplios en los que participaron decenas de miles de pacientes analizaron la variación genética, incluido el gen que tiene las instrucciones para fabricar el transportador de serotonina . No encontraron diferencias en la frecuencia de variedades de este gen entre personas con depresión y controles sanos.
Aunque un famoso estudio temprano encontró una relación entre el gen transportador de serotonina y los eventos estresantes de la vida, estudios más amplios y completos sugieren que no existe tal relación. Sin embargo, los eventos estresantes de la vida en sí mismos ejercieron un fuerte efecto sobre el riesgo posterior de las personas de desarrollar depresión.
Algunos de los estudios en nuestro resumen que incluyeron personas que estaban tomando o habían tomado antidepresivos anteriormente mostraron evidencia de que los antidepresivos en realidad pueden reducir la concentración o la actividad de la serotonina.
No respaldado por la evidencia
La teoría de la depresión de la serotonina ha sido una de las teorías biológicas más influyentes y más investigadas sobre los orígenes de la depresión. Nuestro estudio muestra que esta opinión no está respaldada por evidencia científica. También pone en duda la base para el uso de antidepresivos.
Se supone que la mayoría de los antidepresivos actualmente en uso actúan a través de sus efectos sobre la serotonina. Algunos también afectan la noradrenalina química del cerebro. Pero los expertos están de acuerdo en que la evidencia de la participación de la noradrenalina en la depresión es más débil que la de la serotonina .
No existe otro mecanismo farmacológico aceptado sobre cómo los antidepresivos pueden afectar la depresión. Si los antidepresivos ejercen sus efectos como placebos o adormeciendo las emociones, entonces no está claro que hagan más bien que mal.
Aunque ver la depresión como un trastorno biológico puede parecer que reduciría el estigma, de hecho, la investigación ha demostrado lo contrario , y también que las personas que creen que su propia depresión se debe a un desequilibrio químico son más pesimistas acerca de sus posibilidades de recuperación.
Es importante que la gente sepa que la idea de que la depresión resulta de un “desequilibrio químico” es hipotética. Y no entendemos qué le hacen al cerebro la elevación temporal de la serotonina u otros cambios bioquímicos producidos por los antidepresivos. "Concluimos que es imposible decir que vale la pena tomar antidepresivos ISRS, o incluso que sea completamente seguro", asegura Moncrieff.
Si está tomando antidepresivos, es muy importante que no deje de hacerlo sin hablar primero con su médico. Pero las personas necesitan toda esta información para tomar decisiones informadas sobre si tomar o no estos medicamentos.
Publicado por Joanna Moncrieff y Marc Horowitz en la versión británica de The Conversation. 
Imágen: 2 versiones de "Prozac masticable para niños" que la enfermera Doris le ofreció a Bart.