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25 de noviembre de 2022

La segunda dosis de refuerzo protege bien a 6 meses

Un estudio chileno, publicado en un preprint informa que se evaluó una cohorte prospectiva de 3.75 millones de personas de 20 años o más y se evaluó la efectividad de la segunda dosis de refuerzo el Covid-19. En Chile, como en la mayor parte del mundo la vacuna de refuerzo utilizada es una vacuna ARNm, independientemente del esquema primario que se pudo haber utilizado. 

En Argentina se utilizaron en adultos varias vacunas para completar el esquema primario de las dos dosis iniciales las vacunas de Sinopharm, Sputnik-V, AstraZeneca, Moderna y Pfizer en menor medida. También esquemas heterólogos, en general para suplicar la falta de provisión de la segunda dosis de Sputnik-V, hasta que ya en 2022 la mayoría de las dosis de refuerzo que se aplican son de vacunas con plataforma ARNm. 

La efectividad de este segundo refuerzo se midió contra las admisiones a la UCI y la muerte relacionadas con COVID-19. Se evaluaron 4  regímenes diferentes para este refuerzo basado en una vacuna ARNm: 

- una serie primaria de la vacuna de Pfizer más un refuerzo homólogo , y 
- una serie primaria CoronaVac más un refuerzo de ARNm, un refuerzo homólogo y un refuerzo de la vacuna de AstraZeneca

Se estimó la efectividad de la vacuna semanalmente entre el 14 de febrero al 15 de agosto de 2022, es decir que alcanzó a medirse aún hasta las últimas subvariantes circulantes en ese país (BA.4 y BA.5).

Se comparó entonces los vacunados con una 4ta dosis vs los no vacunados. 
Se encontró que la eficacia global de una segunda dosis de refuerzo con vacuna ARNm fue del 88% contra las hospitalizaciones en cuidados intensivos y de un 90% contra la mortalidad por Covid-19. 

La efectividad de la vacuna mostró, a través de las semanas una disminución leve para todos los regímenes y resultados, probablemente asociado con la introducción de los sublinajes BA.4 y BA.5 Ómicron y la disminución de la inmunidad. 

Los autores concluyeron que la duración de la eficacia sugiere que no se necesitan refuerzos adicionales a seis meses después de una segunda dosis de refuerzo. Es necesario enfatizar que esto puede tener implicancias solo para pacientes inmunocompetentes.  En Argentina se está llamando a vacunar con una 3ra dosis de refuerzo a personas inmunodeprimidas. 

Referencias

Effectiveness and duration of a second COVID-19 vaccine booster.  Alejandro Jara, Cristobal Cuadrado, Eduardo A Undurraga, Christian Garcia, Manuel Najera, Maria Paz Bertoglia, Veronica Vergara, Jorge Fernandez, Heriberto Garcia, Rafael Araos. 
Gilboa M, Regev-Yochay G, Mandelboim M, Indenbaum V, Asraf K, Fluss R, Amit S, Mendelson E, Doolman R, Afek A, Freedman LS, Kreiss Y, Lustig Y. Durability of Immune Response After COVID-19 Booster Vaccination and Association With COVID-19 Omicron Infection. JAMA Netw Open. 2022 Sep 1;5(9):e2231778. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.31778. 

Imagen: Dan Cretu. 

17 de noviembre de 2022

Vacunas contra el Covid-19 y riesgo de miocarditis

Sobre la miocarditis provocada por vacunas contra el Covid-19 escribí en Enero de 2022, y también en Agosto de este año. No es mucho lo que se ha avanzado en el conocimiento de este efecto, pero ocasionalmente aparece algún estudio relevante, que sintetiza la evidencia existente y permite ponerla en perspectiva. Tal parece el caso con un nuevo metaanálisis.
Un metaanálisis reciente analiza todos los estudios que calculan el riesgo de desarrollar miocarditis o pericarditis después de cada una de las diversas vacunas contra el COVID-19. Ya sabíamos que había una asociación, pero los autores querían ahondar en todos los datos disponibles tanto como fuera posible.
El metaanálisis incluyó 11 estudios y un total de 58.620.611 sujetos. Estos son los principales hallazgos:
  • El riesgo de desarrollar miocarditis o pericarditis se duplica después de recibir una vacuna ARNm contra el Covid-19 (RR 2.19)
  • El riesgo fue estadísticamente significativo para la miocarditis sola, pero no para la pericarditis, lo que puede deberse a que no hay un mayor riesgo de pericarditis o a que menos estudios consideraron este resultado y, por lo tanto, hubo menos poder estadístico.
  • El riesgo se incrementó en hombres más que en mujeres, y en personas menores de 40 años vs los mayores 40.
  • El riesgo aumentó 4 veces más, en comparación con la línea de base, después de la segunda dosis que de la primera.
  • El riesgo fue significativo solo en las vacunas de ARNm, no en las vacunas de vectores virales.
  • La mayoría de los casos, mas del 90%,  de miocarditis fueron leves y autolimitados.

Los autores mostraron una buena homogeneidad de los resultados (los estudios generalmente coincidieron entre sí) y un mínimo sesgo de publicación (un gráfico de Funnel Plot simétrico).  Pero al igual que en la mayoría de los estudios no se calculó el 
riesgo absoluto o el número necesario para dañar. 
Es fundamental que que se comprenda la diferencia entre el riesgo relativo y el riesgo absoluto. Si, por ejemplo, la exposición a un fármaco hace que el riesgo del efecto secundario X aumente del 1 % al 2 %, ese es un riesgo relativo de 2, o un aumento del 100 %, o el doble del riesgo. Eso suena significativo. Pero el aumento absoluto del riesgo es solo del 1%, lo que no parece tan significativo. Para algunos es más fácil entenderlo en números absolutos, pero a otros nos resulta más fácil en números relativos. 
Al observar las discusiones de los estudios individuales en otros lugares , se puede encontrar que el riesgo de miocarditis después de una de las vacunas de ARNm (Pfizer) es de aproximadamente 40 casos por millón de dosis entre el grupo de mayor riesgo: hombres jóvenes, o un riesgo absoluto de 0.004%. La tasa fue de 2,4 por millón de dosis en hombres mayores y de 1 por millón en mujeres. Incluso en el grupo de alto riesgo (jóvenes varones menores de 40 años) la incidencia fue muy rara. 
Steven Novella (Science Based Medicine) calcula que: por cada millón de segundas dosis de la vacuna ARNm Covid-19 administrada a hombres de 12 a 29 años, se podrían prevenir 11.000 casos de Covid-19.560 hospitalizaciones, 138 ingresos a la UCI y seis muertes por Covid-19, en comparación con los 39 a 47 casos de miocarditis previstos después de la vacunación Covid-19.
Dado que más del 90% de los casos de miocarditis se recuperarán por completo , eso significa que en los hombres jóvenes las vacunas previenen seis muertes por millón de dosis y causan menos de 4 casos de miocarditis que tienen una recuperación completa. En todos los demás grupos, las ventajas de vacunarse son todavía mucho más acentuadas, salvando cientos de vidas por cada caso de miocarditis (incluidos los casos leves). Además, los datos generalmente solo analizan las hospitalizaciones, las admisiones en la UCI y las muertes por Covid-19. No miran la morbilidad prolongada del Covid PersistenteEstas estadísticas se están volviendo alarmantes, ya que el CDC estiman que el 7,5% de los adultos estadounidenses tienen síntomas prolongados de COVID después de la infección.
Los autores del metaanálisis actual señalan que el riesgo frente al beneficio de la vacuna sigue siendo favorable, y que las personas deben recibir las vacunas recomendadas. 
Novella también dice que "hay que tener en cuenta que la propia infección por COVID-19 provoca miocarditis . El riesgo relativo aquí es 16 veces, y el riesgo absoluto aumenta de 9/100.000 a 150/100.000. Eso es 1.500 casos de miocarditis por millón de infecciones por Covid-19, frente a 40 por millón en el grupo de alto riesgo de hombres jóvenes de vacunas de ARNm, y 1-2 por millón de dosis en grupos de menor riesgo. El riesgo es literalmente 1-2 órdenes de magnitud (10-100x) mayor por infectarse que por la vacuna".
Estos son los tipos de estadísticas que la gente necesita leer, aunque también tengo en claro que quienes se oponen a las vacunas resistirán estos números y, en general, a cualquier número que se les presente. 
La conclusión de estos datos es que el pequeño aumento del riesgo de miocarditis, especialmente en hombres jóvenes, después de 1 o 2 dosis de una vacuna de ARNm para Covid-19 es real. Sin embargo, el riesgo es pequeño en términos absolutos, la mayoría de los casos son autolimitados y el beneficio de las vacunas supera ampliamente este pequeño riesgo (incluso solo para la miocarditis en sí).
Aun cuando la vacunación es segura, en los países que tienen otras vacunas, la mejor estrategia poblacional sería elegir  otra plataforma para vacunar a los varones menores de 40 años, o elegir la vacuna de Pfizer, en lugar de proponer no vacunar, eso sí se acercaría más a una "vacunación inteligente", un eufemismo que usan algunos para retrasar la vacunación contra el Covid-19 en algunos grupos etarios.
Artículos relacionados
Referencias
1 Gao J, Feng L, Li Y, Lowe S, Guo Z, Bentley R, Xie C, Wu B, Xie P, Xia W, Ma S, Liu H, Guo X, Uy JPN, Zhou Q, Wazir H, Sun C. A Systematic Review and Meta-analysis of the Association Between SARS-CoV-2 Vaccination and Myocarditis or Pericarditis. Am J Prev Med. 2022 Sep 26:S0749-3797(22)00453-6. doi: 10.1016/j.amepre.2022.09.002. 
2. Menor incidencia de miocarditis con la dosis de refuerzo, pero la vacuna utilizada fue la de Pfizer: Kuehn BM. Myocarditis Adverse Event Less Common After COVID-19 Vaccine Booster. JAMA. 2022;327(14):1324. doi:10.1001/jama.2022.4582
2. Naveed Z, Li J, Wilton J, et al. Comparative Risk of Myocarditis/Pericarditis Following Second Doses of BNT162b2 and mRNA-1273 Coronavirus VaccinesJ Am Coll Cardiol. 2022 Nov, 80 (20) 1900–1908.https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.08.799
Lai F, Chan E, Huang L, et al. Prognosis of Myocarditis Developing After mRNA COVID-19 Vaccination Compared With Viral Myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2022 Dec, 80 (24) 2255–2265.https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.09.049

14 de octubre de 2022

Vacunas Covid-19 y contagio: hay razón para el escándalo?

Las redes sociales se alborotaron en estos días cuando se difundió la noticia de que un funcionario del laboratorio Pfizer informó, aparentemente ante el Parlamento Europeo, que su vacuna no fue testeada para el contagio (transmission en inglés) antes de comenzarse su aplicación. Esta noticia tiene un correlato directo, que es político, y que es una crítica sobre la aplicación del pasaporte Covid (en nuestro medio Pase Sanitario), que se implementó en varios países Europeos el año pasado y también en la Argentina.

Lo interesante de la discusión es que son pocos los que se han puesto a investigar si es cierto, y han salido en las redes ya sea a amplificar la noticia o bien a considerarla una mentira. Por eso quise hacer esta entrada y tratar de dilucidar las razones por las cuales supongo que está sucediendo esto.

No tengo ninguna forma de comprobar que desde Pfizer se haya dicho eso en el Parlamento, pero tampoco no veo ninguna razón lógica para dudarlo, aunque la noticia esté promovida por medios negacionistas. Pero a partir de esta noticia muchos están confundiendo contagio con infección

En diciembre de 2020 el New England Journal of Medicine publicaba un estudio de Polack et al, sobre la seguridad y eficacia de esta vacuna, un ensayo clínico controlado y aleatorizado, con más de 43 mil voluntarios sanos.  En el estudio se probaban dos dosis de esta vacuna y se valoraba la disminución de la infección en el grupo que la había recibido a 7 días. Los resultados fueron contundentes, tal que a 7 días la disminución de la infección era de un 95%, en relación al grupo control. No es mi interés explicar el estudio, pero aparte de decir que era eficaz, también afirmaba que la vacuna era segura, por lo cual era posible comenzar a vacunar, con las aprobaciones de emergencia de aquel momento. Es decir que este ensayo clínico demostraba una disminución de la infección.

A este estudio le siguieron decenas de estudios en el 2021, que resaltaban la mayor o menor efectividad para disminuir la infección, pero en definitiva una marcada disminución de los casos graves y la mortalidad entre quienes se aplicaban la vacuna, ya sea la de Pfizer o la de otros proveedores. Por eso se escuchó muchas veces aquello de que todas las vacunas eran prácticamente iguales. Eran tan iguales, que tampoco se observó gran diferencia cuando este año el Covid-19 hizo estragos entre la población no vacunada de Hong Kong y no se observó gran diferencia entre la vacuna de Pfizer y la SinoVac. Si quieren saber más de esto creo que escribí unas 50 entradas sobre las vacunas contra el Covid-19, todas con sus respectivas referencias y accesos a las publicaciones. 

Pero sobre el contagio (transmission) fue mucho menos lo que se publicó. El artículo original de Polack et al, que habia sido financiado por Pfizer, y puede considerarse como el documento "oficial" no hacia mención a eso.

La transmisión es un poco más difícil de estudiar, y se estima por la incidencia de ataques secundarios, en general entre aquellos convivientes de los que recibieron una vacuna versus la incidencia de casos entre aquellos convivientes de los que no recibieron vacuna alguna. O sea que no se había publicado nada al respecto y se imaginan ustedes lo que se hubiera demorado cada estudio si también teníamos que esperar ese dato? No lo publicó Pfizer, tampoco Moderna, Sputnik V, los chinos, los británicos, los cubanos, ni nadie que haya producido una vacuna. 

Hasta noviembre de 2021 solo existían 4 estudios importantes e independientes que hablaban del contagio. Hubo más estudios, pero apenas merecían ser citados por los pocos pacientes o por fallas metodológicas muy graves, aunque si quiere un listado al final le dejo 12 estudios más. 

Las conclusiones sobre estos estudios sobre la transmisión (o contagio) nos decían que antes de que surgiera la variante ómicron se podían evitar alrededor de un 50% de nuevos contagios

Eso es un hecho concreto, la disminución de los contagios en un 50%, pero claramente tenía varias interpretaciones: los vacunados contagian la mitad, los no vacunados contagian el doble, o para quienes no quieren las vacunas simplemente la vacuna no detiene el contagio. No es la primera vez, ni será la última, que ante iguales datos distintas interpretaciones. 

Hasta aquí la ciencia. 

Varios países adoptaron un pasaporte sanitario, y aunque la aceptación de las vacunas contra Covid-19 en Argentina era alta se decidió también incorporarlo. Eso fue una decisión política, puede gustar o no, en mi caso no y creo haber explicado el porqué alguna vez. 

Heidi Larson, una antropóloga estadounidense, fundadora del Centro de Confianza en las Vacunas (Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres), y quien más ha estudiado la reticencia vacunal suele decir que la obligatoriedad refuerza las conductas de rechazo hacia las vacunas en algunos grupos. En este caso se sumó, en varias partes del mundo, la obligatoriedad de la vacunación y la obligatoriedad de un pasaporte vacunal. Lo que fue pensado para estimular la vacunación en grupos rezagados simplemente no funcionó, según un análisis sobre varios países publicado en la revista Nature en el mes de Julio de 2022. Si se quería estimular la vacunación, en mi opinión, debiera haberse escuchado a otro tipo de expertos, no justamente médicos. 

En Argentina es imposible saber el resultado, ya que cuando el pase sanitario se hizo vigente también se incrementó el número de casos por la entonces nueva variante ómicron, y también (como cada vez que hay una ola en el país) se incrementó el número de vacunados. Como todo esto ocurrió a un mismo tiempo es prácticamente imposible saber si fue efectivo o no. Yo creo que no, pero es una opinión, y tan válida como la de cualquiera. Creo como Larson que las medidas obligatorias no funcionan, al menos no en este caso, ya que no las desestimo en otras ocasiones. Vale recordar que la mayoría de las vacunas en nuestro país son obligatorias.

¿Por qué cuento esto último? Porque se nos está presentando como novedad algo que todos supimos desde el inicio de la vacunación. Y creo que esto se relaciona con el valor político y social que algunas sociedades le han dado al pasaporte Covid. Algo que no sucedió en la Argentina. En otras palabras, si no hubiera existido el pasaporte y la justificación del contagio como argumento, esto pasaría desapercibido como discusión. 

La única razón que me lleva a escribir esto es aclarar la diferencia entre infección y contagio, que creo que se ha confundido con esta noticia. La confusión no es inocente, ya que es liderada por los grupos que descreen de estas vacunas, y en general de todas, y que suelen tener también una agenda donde rechazan cualquier tipo de obligatoriedad. En Estados Unidos estos grupos suelen asociarse a sectores del Partido Republicano, pero en Iberoamérica esto incluso es sostenido por personas que se auto perciben de izquierda. 

Con esta entrada no es mi interés defender a un laboratorio, ya que el ataque no es contra Pfizer, sino contra todas las vacunas, tampoco somos inocentes en esto y aquí como siempre hay grupos que les gusta "embarrar la cancha". 

Que las vacunas no sean esterilizantes, es decir que aun vacunado uno pueda contagiar o contagiarse, son una razón más para promover la vacunación, ya que solo quienes se vacunan están protegidos contra la enfermedad grave y la mortalidad. 

Las vacunas, estas vacunas, han logrado una disminución de la hospitalización y de la mortalidad, esto es algo que los negacionistas seguirán sin reconocer, al menos públicamente. Para eso buscarán desacreditar a las vacunas con aquellos efectos que al menos estas vacunas, no lograron alcanzar o alcanzaron parcialmente, como disminuir el contagio o provocar el efecto rebaño. Pero eso no las desmerece, quien así lo crea solo debe recordar como era el mundo hace un año atrás, con servicios de salud saturados y millones de personas alrededor del mundo en peligro de enfermar y morir. 

Aun no hemos salido de la pandemia, pero parece que la memoria es corta, y vale la pena recordarlo. Yo lo viví, y ustedes también, así que para esto último no necesitamos ni referencias, ni evidencias para mostrar el cambio que las vacunas significan, tan solo apelar a la memoria cercana. Todos perdimos algo para olvidarlo tan pronto. 

Referencias

Reducción e la transmisión en Israel. Enero 2022
En Holanda, ya lo había mencionado. 
Publicado en Nature, Marzo 2022.
Inglaterra, agosto 2021.
En Dinamarca , en 2021.
Estados Unidos, en 2022.
En niños, 2022.
Un metaanálisis de este año.
Suecia, en 2021.
Alemania, 2021.
Contra la variante delta.
Y un último publicado en el NEJM un año atrás.

Y aquí lo que había publicado 11 meses atrás, recordando 4 estudios independientes. 

Otra publicación sobre el tema, pero en Science Based Medicine. 

11 de septiembre de 2022

Cuarta dosis de vacuna Covid-19

El gobierno de Israel se ha comportado como pionero en el mundo a la hora de vacunar durante esta crisis. En enero de 2022 decidió aplicar una cuarta dosis contra el Covid-19, también llamada "segundo refuerzo" en la población mayor de 60 años, inmunodeprimidos y personal de salud para compensar el desvanecimiento de la inmunidad humoral y el escape inmunológico ante la variante ómicron que se estaba observando ya en su población que había recibido mayoritariamente su esquema primario de vacunación en el primer semestre de 2021.

Este cuadro es un resumen que hizo Eric Topol, pero existen más estudios (no muchos más) que estos, que pueden verse en las referencias.


Estudios de efectividad en la vida real, publicados por la Agencia de Seguridad en Salud del Reino Unido indican que con tres dosis la efectividad para infección sintomática cae  a los 5 meses al 20% si se aplicó una serie primaria de Pfizer y al 50% con la vacuna de Moderna. La efectividad con la vacuna de AstraZeneca a 5 meses es nula para la infección sintomática.

Pero en lo que se refiere a la hospitalización la efectividad de tres dosis es de casi el 91% pero cae a un 67% a los tres meses y medio. 

El dato de la caída en la hospitalización es muy relevante. Ya sabemos que la efectividad para la infección es moderada frente a ómicron, algo que se debería remediar con vacunas "pan coronavirus", por lo que a la hora de determinar la necesidad de vacunar la información sobre la efectividad frente a la hospitalización y la mortalidad se hace aun más relevante para elegir un momento para la aplicación de refuerzos. Esta caída de la efectividad para disminuir la hospitalización por debajo de un 70% a los tres meses y medio nos advierte que es momento de aplicarse un refuerzo. 



Argentina como otros países se sumo a la cuarta dosis, pero la indicación incluye también a los mayores de 50 años que recibieron las primeras dos dosis con la vacuna de Sinopharm, inmunodeprimidos de más de 12 años y personal de salud.
 
Esto ha generado dudas en algunos, ya que aunque la inmunidad humoral contra la variante ómicron y sus subvariantes, puede recuperarse parcialmente, la misma es de corta duración y obligará a una revacunación continua. La inmunidad de los anticuerpos generados por cada dosis se correlaciona muy bien con la eficacia para disminuir las infecciones pero esta inmunidad adquirida sigue siendo para un virus salvaje que hace al menos un año que no está circulando, aunque las expectativas con la nueva vacuna bivalente son muchas, pero aun sin datos de la vida real. Aun así la mayoría de las decisiones de seguir vacunando se basan en disminuir las infecciones sintomáticas. Si la eficacia es pobre para este efecto, entonces la decisión probablemente también lo sea. 
 
Dicho de otro modo, aunque disminuir la infección es de por si un excelente argumento para vacunar, y obviamente con ello disminuir las secuelas a largo plazo, estas vacunas lo hacen hoy en forma moderada y por solo un breve período de tiempo. En esto se basan las recomendaciones de muchos expertos en seguir utilizando mascarillas y una ventilación adecuada. Afortunadamente hay al menos 7 vacunas "pan coronavirus", es decir para todas las variantes, que se están desarrollando, algunas en etapa de investigación clínica, pero todos coinciden en que no estarán disponibles este año.
 
Pero basarnos en la idea de que solo queremos "recuperar anticuerpos" puede llevarnos al error de considerar que la inmunidad celular activada por las vacunas también disminuye drásticamente, pero por suerte no es tan así, por lo que la protección adquirida para la enfermedad grave y la mortalidad sigue siendo aun relevante.

Por lo explicado al principio es entonces que la mayor cantidad de información en relación a la cuarta dosis, se obtiene desde Israel.

Esta ventaja relativa también parece desvanecerse según un estudio realizado en la mutual de salud más grande de Israel (Clalit Health Service). Entre enero y febrero recolectaron información sobre personas mayores de 60 años que habían sido vacunadas al menos 4 meses antes. Y se las comparo con los que habían recibido tres dosis. Los resultados de una 4ta dosis frente a una 3er. dosis fueron que:
 
La efectividad contra la infección fue del 45% y aumentó al 55% en caso de infección sintomática.
 
La efectividad para la hospitalización fue del 62% y contra la mortalidad fue del 74% en muertes relacionadas con el Covid-19.
 
Ya otros dos estudios habían mostrado la eficacia como uno realizado en Sheba Medical Center también de Israel, aunque con un menor tiempo de observación. (2 y 3) 
 
Y  otro estudio también en la Clalit Health Service había mostrado a dos meses una disminución de la mortalidad del 82% entre los 60 y y 69 años, de un 72% entre los 70 y 79 años y del 80% en los mayores de 80 años, comparado con tres dosis. 

Un estudio de una cohorte de más de 25 mil personas mayores de 80 años en Suecia mostró una efectividad para la mortalidad de un 42%, frente a una tercer dosis. Pero este estudio contabilizó todas las causas de muerte y realizó el seguimiento solo por una semana. 

Es importante informar la eficacia dependiente del tiempo de la cuarta dosis contra la infección que comienza a disminuir a los 2 a 3 meses, mientras que para la enfermedad grave parece ser más duradera. ya que intervienen otros mecanismos de inmunidad diferentes a los meros anticuerpos . 

En definitiva no quedan dudas que en pacientes seleccionados la necesidad de una cuarta dosis, o segundo refuerzo, sigue siendo necesario continuar con refuerzos. 

 
Referencias
 
1. Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, Vered R, Dicker D, Hernán MA, Lipsitch M, Reis BY, Balicer RD, Dagan N. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2022 Apr 28;386(17):1603-1614. doi: 10.1056/NEJMoa2201688. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35417631.
 
2. Regev-Yochay G, Gonen T, Gilboa M, Mandelboim M, Indenbaum V, Amit S, Meltzer L, Asraf K, Cohen C, Fluss R, Biber A, Nemet I, Kliker L, Joseph G, Doolman R, Mendelson E, Freedman LS, Harats D, Kreiss Y, Lustig Y. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. N Engl J Med. 2022 Apr 7;386(14):1377-1380. doi: 10.1056/NEJMc2202542. Epub 2022 Mar 16. 
 
3. Protection by 4th dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. Yinon M. Bar-On, Yair Goldberg, Micha Mandel, Omri Bodenheimer, Ofra Amir, Laurence Freedman, Sharon Alroy-Preis, Nachman Ash, Amit Huppert, Ron Milo.
Mahase E. Covid-19: Second boosters may benefit at-risk groups but have “minimal” impact for others, says WHO doi:10.1136/bmj.o1259

8. Gazit SSaciuk YPerez GPeretz APitzer V EPatalon T et al. Short term, relative effectiveness of four doses versus three doses of BNT162b2 vaccine in people aged 60 years and older in Israel: retrospective, test negative, case-control study doi:10.1136/bmj-2022-071113

9. 50% de los receptores de transplante de riñón con tres dosis Humoral Responses in the Omicron Era following Three-Dose SARS-CoV-2 Vaccine Series in Kidney Transplant Recipients.  Caitriona M. McEvoy, Queenie Hu, Kento T. Abe, Kevin Yau, Matthew J. Oliver, Adeera Levin, Anne-Claude M. Gingras, Michelle Hladunewich, Darren Yuen. 


Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, Buchan SA, Wilson SE, Costa AP, Kwong JC. Effectiveness of a fourth dose of covid-19 mRNA vaccine against the omicron variant among long term care residents in Ontario, Canada: test negative design study. BMJ. 2022 Jul 6;378:e071502. doi: 10.1136/bmj-2022-071502.