En Argentina se facilita porque muchas de las pruebas hepáticas se agrupan bajo el nombre de "hepatograma", pero la respuesta a este pedido tiene gran variabilidad, por lo que siempre hay que conocer que entiende el laboratorio local con ese pedido. Aunque es claro que pedir cada uno de los estudios que necesitamos siempre es lo deseable.
Un estudio mostró que la alanina aminotransferasa (ALT) puede estar elevada hasta en casi el 8% de los pacientes y la aspartato aminotransferasa (AST) hasta en un 5% y estas elevaciones no tenían ninguna explicación hasta en un 70% de los casos. Pero ya sabemos que hasta un 5% de los casos se encuentran dentro del rango de referencia del laboratorio.
Con el término hepatograma nos referiremos aquí a los estudios que mejor representan el estado funcional del hígado: ALT, AST, fosfatasa alcalina (FAL), colesterol total, bilirrubina directa e indirecta, 5´ nucleotidasa, Gama Glutamil Transpeptidasa (GGT), lactato deshidrogenasa (LDH), la prueba de protrombina (PT) y el tiempo de protrombina (también llamado INR) y albúmina. Por lo que ya estamos viendo que muchas de ellas nuestro laboratorio no las informa en forma rutinaria.
Repasemos primero para que sirven las enzimas y otras sustancias que produce el hígado, para luego ver si podemos armar algún patrón que puedan constituir un "síndrome" con estos estudios.
Enzimas
La ALT es una enzima que se encuentra principalmente en los hepatocitos (concentraciones más bajas en el tejido cardiaco, renal y muscular) y, por tanto, es específica de la lesión hepatocelular. Su función, al igual que la AST es importante para el metabolismo del ATP y por ende para la producción de energía de nuestro organismo.
El rango normal de ALT en los hombres es de 29 a 33 UI/L y de 19 a 25 UI/L en las mujeres. Lo menciono no para recordarlo sino para contarle que los niveles de ALT han sido un punto de debate, ya que estudios más recientes sugieren la necesidad de un límite de ALT más bajo para aumentar la sensibilidad de la prueba. Se cree que los límites actuales de ALT se definieron utilizando pacientes con una posible enfermedad hepática subclínica subyacente y, por lo tanto, disminuyen la sensibilidad de la prueba. Un estudio retrospectivo en 2002 evaluó a 6835 pacientes y planteó la hipótesis de que la hepatitis C no diagnosticada y la enfermedad del hígado graso no alcohólico probablemente hayan sesgado los estudios utilizados anteriormente para determinar los niveles normales de ALT basados en el percentil 95 o 97.
Por ende los nuevos puntos de corte sugeridos de este estudio son ALT < 30 en hombres y < 19 en mujeres. Se encontró que la sensibilidad para detectar la viremia del virus de la hepatitis C con los puntos de corte más bajos fue mayor que la de los puntos de corte tradicionales. No obstante, estos valores deben interpretarse con cautela, ya que el índice de masa corporal, los niveles de colesterol y la edad pueden afectar los niveles de ALT.
Es importante tener en cuenta que los rangos de referencia para los laboratorios difieren entre países y, a veces, incluso entre diferentes centros en el mismo país.
La AST es una enzima que, al igual que la ALT, también se encuentra en el hígado; sin embargo, también tiene otros sitios donde su presencia no es tan mínima como la ALT. Estos sitios son principalmente músculo esquelético, músculo cardíaco, tejido renal y cerebro. AST facilita el metabolismo de los aminoácidos y se debe tener precaución al evaluar niveles anormales debido a su presencia en otros tejidos. El rango normal de AST es menor 35 UI/L.
La fosfatasa alcalina (FAL) participa en múltiples reacciones de desfosforilación. El rango normal de ALP es de 30 a 120 UI/L. La FALT es generalmente más alta en niños y adolescentes debido al aumento de la actividad osteoblástica asociada con el crecimiento óseo. El origen de esta encima es el epitelio de los conductos biliares, por eso es una típica enzima "colestásica". Además del hueso y tractos biliares también puede hallarse en la placenta, y en menor medida, en el tejido intestinal. Durante el embarazo los valores se incrementan al doble o al cuádruple por la producción de la placenta. Algunos ven como signo de alarma de muerte fetal a la disminución de sus valores en el tercer trimestre del embarazo.
La Gama Glutamil Transpeptidasa (GGT) es una enzima que se encuentra en múltiples órganos del cuerpo, incluidos el páncreas, las vesículas seminales, los riñones, el tracto biliar y el hígado. Su elevación suele considerarse significativa para una enfermedad hepatobiliar cuando se acompaña de una elevación en otras pruebas bioquímicas hepáticas. Por lo general, está elevado en enfermedades biliares, medicamentos inductores de citocromos y abuso de alcohol. Su elevación se observa entre un 35 y 85% de los casos de alcoholismo crónico. La GGT está involucrada en el metabolismo y la producción de glutatión en múltiples tejidos del cuerpo. Los niveles normales de GGT oscilan entre 0 y 30 UI/L. Los niveles de GGT son generalmente de 6 a 8 veces más altos en los bebés.
La 5'nucleotidasa es una enzima que está presente en muchos órganos; sin embargo, su valor clínico tiene importancia principalmente en la enfermedad hepatobiliar o colestásica.
Generalmente se usa como una prueba para ayudar a evaluar si una FAL elevada aislada proviene de una fuente hepatobiliar frente a una fuente ósea. Su función principal es en las reacciones de hidrólisis de nucleótidos. El rango normal para la 5'nucleotidasa 0.3-3.2 unidades Bodansky (los niveles deben corregirse con FAL sérica elevada).
La LDH es una enzima que está ampliamente presente en el cuerpo, tiene múltiples isoenzimas, una de las cuales es excretada/captada principalmente por las células de Kupffer en el hígado. Por lo tanto, la enfermedad/lesión del hígado puede resultar en un aumento de la LDH. Esto no es específico y rara vez se usa como medio para evaluar la enfermedad hepática. La LDH normal oscila entre 140 y 280 U/L (los rangos varían ligeramente entre diferentes laboratorios).
Marcadores de la función sintética del hígado
La albúmina es uno de los principales constituyentes proteicos de la sangre y comprende entre el 50 % y el 60 % de las proteínas totales del suero. La síntesis de albúmina se produce en el hígado, por lo que se considera un marcador de la función sintética del hígado. Los niveles de albúmina pueden verse influenciados por otras causas, como la inflamación sistémica, ya que la albúmina es un marcador inflamatorio negativo, la desnutrición proteica, el síndrome nefrótico, la sobrecarga de líquidos o la enteropatía con pérdida de proteínas. La albúmina tiene múltiples funciones, como mantener la presión osmótica sérica y el transporte de sustancias endógenas ( es decir , bilirrubina) y exógenas ( es decir , fármacos) en la sangre. Los niveles normales de albúmina oscilan entre 3,5 y 5 g/dl.
El tiempo de protrombina (TP) y el INR (índice internacional normalizado) reflejan la cascada de la coagulación y, en concreto, la vía extrínseca de la cascada de la coagulación. El hígado participa en la síntesis de múltiples factores de coagulación, incluidos los factores I, II, V, VII, IX, X, XI y XIII, además de la proteína C, la proteína S y la antitrombina. La razón por la que el TP y el INR están principalmente elevados en lugar del tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) se debe a que el factor VIII y el factor de von Willebrand que se producen en múltiples órganos del cuerpo y ocultan la prolongación del aPTT o KPTT in vitro. Debido a la deficiencia de factores tanto procoagulantes como anticoagulantes, el PT/INR y el aPTT no son medidas fiables del riesgo de hemorragia en pacientes cirróticos. Además, PT/INR y aPTT son medidas de la actividad procoagulante y no tienen en cuenta los defectos en las vías anticoagulantes.
Además, es probable que los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o cirrosis tengan trombocitopenia debido al secuestro esplénico y la disminución de los niveles de trombopoyetina, lo que aumenta aún más el riesgo de hemorragia.
La bilirrubina en sí misma no es un marcador de la función sintética del hígado per se, sin embargo, su excreción y conjugación están estrechamente relacionadas con la función de conjugación y excreción del hígado. La bilirrubina es el producto final de la descomposición del hemo y se une inicialmente a la albúmina en el suero. En el hígado, se conjuga y se excreta en la bilis. Las elevaciones en los niveles de bilirrubina se clasifican además como hiperbilirrubinemia directa e hiperbilirrubinemia indirecta. La hiperbilirrubinemia directa generalmente se debe a un defecto de excreción en el hígado, como la colestasis o el síndrome de Dubin-Johnson y Rotor. La hiperbilirrubinemia indirecta puede deberse a lesión hepática intrínseca o hemólisis.
Con este repaso podemos comenzar a interpretar patrones, básicamente se pueden dividir en hepatocelulares o colestásicos. Y a su vez en agudos (menos de 6 semanas) , subagudos (hasta 6 meses) y crónicos cuando duran más de 6 meses.
En el patrón celular aumentan las enzimas ALT y AST en forma desproporcionada en contraste con la GGT y la FAL. En la lesión hepatocelular, hay liberación de aminotransferasas de los hepatocitos que dan como resultado niveles séricos elevados. El valor R es una puntuación propuesta destinada a ayudar a los médicos a determinar el patrón de lesión hepática en función del límite superior normal de ciertas enzimas.
Valor R = (ALT ÷ límite superior de ALT)/(FAL ÷ límite superior de FAL). Un valor de R mayor a 5 sugiere un patrón hepatocelular, Mayor a 2 y menor a 5 sugiere un patrón mixto y menor de 2 sugiere un patrón colestásico. Para hacerlo fácil un patrón hepatocelular se dará cuando una enzima típicamente hepática aumente proporcionalmente más que otra enzima que es más indicadora de colestasis.
Patrón hepatocelular
Las elevaciones de aminotransferasas se pueden dividir según su severidad en leves, moderadas y graves, aunque los valores de esta clasificación son variables; aquí se considera leve cuando la elevación es hasta 5 veces, moderado hasta 15, grave mayor de 15 y masivo cuando los valores son mayores a 10000 UI/L.
Estos valores no son medidas precisas de la extensión de la lesión hepática; sin embargo, pueden ayudar en el estudio inicial.
Una de las proporciones más comúnmente conocidas y utilizadas es la relación AST/ALT y generalmente es útil solo para una enfermedad hepática alcohólica donde AST/ALT es mayor de 2.
Un estudio realizado en 1979 entre pacientes con evidencia histológica de enfermedad hepática demostró que el 90% de los pacientes con AST/ALT mayor a 2 tenían enfermedad hepática alcohólica.
La AST se encuentra en las mitocondrias y el citoplasma, mientras que la ALT se encuentra en el citoplasma pero no en las mitocondrias. La síntesis de ALT depende más del fosfato de piridoxal en comparación con la AST y en el alcoholismo disminuye su absorción. En la hepatopatía alcohólica, la ALT suele ser menor a 300 UI/L y rara vez mayor 500 UI/L. En situaciones donde ALT es mayor a 500 UI/L, incluso si AST:/ALT > 2, se deben explorar otras etiologías.
Una relación AST/ALT mayor de 1 puede verse en casos de cirrosis hepática. La elevación al doble de la GGT sugiere abuso de alcohol específicamente cuando se combina con AST/ ALT mayor a 2, la GGT por sí solo no es un indicador específico de abuso de alcohol.
Las elevaciones leves de las aminotransferasas son comunes en la práctica clínica y generalmente son causadas por medicamentos (ingestas no tóxicas), consumo de alcohol y enfermedades hepáticas crónicas como cirrosis hepática, NAFLD, infecciones por hepatitis crónica (B y C), hemocromatosis, enfermedad de Wilson. , hepatitis autoinmune, deficiencia de alfa-1 antitripsina y enfermedad celíaca (CD).
En pacientes con leve elevación de AST y ALT es recomendable repetir la prueba además de investigar las causas mencionadas.
Las elevaciones moderadas y graves de las aminotransferasas generalmente se atribuyen a las exacerbaciones agudas de las enfermedades hepáticas crónicas (como las exacerbaciones del virus de la hepatitis B, la enfermedad de Wilson, la hepatitis viral aguda, la hepatitis autoinmune), la lesión hepática inducida por fármacos y la lesión hepática isquémica. Además, pueden ocurrir en casos de obstrucción biliar aguda y tienden a resolverse poco después de que se alivia la obstrucción.
Patrón colestásico
La elevación de los niveles de FAL y bilirrubina a menudo indica un patrón colestásico. La FAL puede estar elevada en presencia de enfermedad hepática o ósea, además, puede estar elevada debido al embarazo (producción de placenta).
La GGT se usa a menudo para aclarar el origen de la elevación de FAL. Dado que la FAL se produce en el epitelio del conducto biliar, la colestasis o la patología biliar elevan la enzima. Tanto las condiciones anatómicas como las autoinmunes que afectan el sistema biliar causan un patrón colestásico. Cuando la obstrucción del conducto biliar común es la causa de la elevación de la FAL, las aminotransferasas también pueden estar elevadas.
La elevación de GGT también es causada por enfermedad biliar o de hepatocitos, pero no por enfermedad ósea. Sin embargo, otras causas pueden elevar esta enzima, como medicamentos (anticonvulsivos y anticonceptivos orales), enfermedades pulmonares y renales. Como marcador, tiene una alta sensibilidad para la enfermedad hepática pero una baja especificidad.
Las elevaciones en los niveles de bilirrubina se clasifican además como hiperbilirrubinemia directa (conjugada) e hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada). La hemólisis es la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia indirecta, seguida del síndrome de Gilbert. Por otro lado, la hiperbilirrubinemia directa indica patología hepática que incluye reacciones colestásicas a medicamentos, enfermedad colestásica autoinmune y obstrucción biliar.
Más estudios de laboratorio y de imagen son esenciales para investigar las causas de un patrón colestásico. Cuando se sospecha una enfermedad hepática colestásica autoinmune, la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (para la colangitis esclerosante primaria) o anticuerpos antimitocondriales (para la cirrosis biliar primaria), entre otros estudios, ayudan en el diagnóstico.
Con todos estos datos en mente podemos evaluar, en una segunda parte, las condiciones más comunes de las enzimas hepáticas o sus metabolitos.
Referencias
Kalas MA, Chavez L, Leon M, Taweesedt PT, Surani S. Abnormal liver enzymes: A review for clinicians. World J Hepatol 2021; 13(11): 1688-1698 [PMID: 34904038 DOI: 10.4254/wjh.v13.i11.1688
Imágen: “La lección de anatomía del Profesor Ruysch”. Adrian Backer – 1670.
