Disminución de la incidencia de Long Covid con tratamiento antiviral

En diciembre de 2021 se publicó el único ensayo clínico aleatorizado, que yo conozca, de Paxlovid con excelentes resultados para prevenir la hospitalización, posteriormente este estudio fue confirmado por al menos 10 estudios de la "vida real" que también han dado muy buenos resultados en distintos países. 

Por otro lado las secuelas del Covid-19 conocidas como Long Covid, Covid largo, o Covid persistente afectan a millones de personas en todo el mundo. Controlar las infecciones son el mejor método para prevenir el síndrome de Covid largo, por lo que la vacunación y las medidas de cuidado siguen siendo fundamentales en esto, aunque está establecido que las vacunas tienen un efecto menor en la prevención.

Un estudio de la Administración de Veteranos en Estados Unidos, del grupo de Ziyad Al-Aly que es uno de los más prolíficos sobre Long Covid,  se realizó entre Marzo y Junio de 2022 para comprobar la eficacia de Paxlovid para disminuir la incidencia de síndrome. La fecha es relevante porque incluye un tiempo donde solo circulo la variante ómicron y varias de sus subvariantes. Se compararon pacientes que recibieron el tratamiento en los 5 días posteriores al diagnóstico (n=9217) frente a los que no recibieron tratamiento antiviral (grupo de control, n= 47,123). 

La edad media de los pacientes era de 65 años, y el 12% eran mujeres. Se valoraron 12 resultados para Covid Persistente.

En comparación con el grupo control, los pacientes que recibieron Paxlovid tuvieron una  reducción de los síntomas de Covid Largo en un 26% (HR 0,74, IC del 95 % (0,69, 0,81)). Y una reducción del riesgo absoluto (ARR) de 2,32 (1,73, 2,91)), incluido el riesgo reducido de 10 de 12 secuelas postagudas en el sistema cardiovascular (disritmia y cardiopatía isquémica), trastornos de la coagulación y hematológicos (trombosis venosa profunda, y embolia pulmonar), fatiga, enfermedad hepática, enfermedad renal aguda, dolor muscular, deterioro neurocognitivo y dificultad para respirar. No fue significativa la eficacia para Diabetes ni para la tos. 

El nirmatrelvir también se asoció con un 48% de disminución de la mortalidad (HR 0,52 (0,35, 0,77), ARR 0,28 (0,14, 0,41)) y un 30% de la hospitalización postaguda (HR 0,70 (0,61, 0,80), ARR 1,09 (0,72, 1,46) )). 

Los autores concluyen que el nirmatrelvir se asoció con un riesgo reducido de PASC en personas que no estaban vacunadas, vacunadas y reforzadas, y en personas con infección primaria por SARS-CoV-2 y reinfección. En resumen, los resultados muestran que en personas con infección por SARS-CoV-2 que tenían al menos 1 factor de riesgo de progresión a enfermedad grave por Covid-19, el tratamiento con nirmatrelvir dentro de los 5 días posteriores a una prueba positiva de SARS-CoV-2 se asoció con riesgo reducido del síndrome de Covid Persistente, independientemente del estado de vacunación y el historial de infección previa.

Este es el primer estudio que se publica sobre tratamientos antivirales en Covid-19 y su efecto en el Covid Largo. Los resultados fueron todos estadísticamente significativos, aunque la evidencia aun es de baja calidad. 

En Argentina este tratamiento no está disponible ni siquiera para pacientes inmunocomprometidos que podrían verse beneficiados no solo con la disminución de la mortalidad, sino también con la disminución de las secuelas del SARS-CoV-2.

Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19. Yan Xie, Taeyoung Choi, Ziyad Al-Aly. medRxiv 2022.11.03.22281783; doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.03.22281783 

Nuevos datos sobre Covid persistente y vacunación

A principios del 2022 ocho estudios analizados en Reino Unido habían establecido que dos dosis de una vacuna contra el Covid-19 disminuían el riesgo de Covid Largo (Long Covid), hasta en un 50%, y además esto se podía observar mejor en mayores de 60 años. Esto provenía de datos observacionales con los sesgos que tienen estos estudios, pero la mayor limitación es que aún no recogían datos de la por entonces nueva variante ómicron, y sus subvariantes que aparecieron en los meses siguientes. 

Un gran estudio de caso y control, con alrededor de 13 millones de personas ha mostrado una efectividad de la vacunación, para reducir los síntomas de Covid persistente, en solo un 15%, aunque otros estudios observacionales ubican la efectividad en un 33%, pero el estudio abarcó períodos con varias variantes. Esta es la cohorte más grande que se ha utilizado hasta ahora para examinar cuánto protegen las vacunas contra la afección, pero es poco probable que acabe con la incertidumbre.

El Covid prolongado, una enfermedad que persiste durante semanas o meses después de la infección con el SARS-CoV-2, ha resultado difícil de estudiar, sobre todo porque la variedad de síntomas dificulta su definición. Incluso descubrir qué tan común es ha sido un desafío. Algunos estudios han sugerido que ocurre en hasta el 30 % de las personas infectadas con el virus. Pero un estudio de noviembre de 2021 de aproximadamente 4.5 millones de personas tratadas en hospitales del Departamento de Asuntos de Veteranos, en Estados Unidos, sugiere que el número es del 7 % en general y más bajo que el de aquellos que no fueron hospitalizados. Aún si fuera la mitad de eso sería también un problema de salud pública, habida cuenta de la cantidad de personas que se han infectado, en especial durante la último año con las nuevas variantes de ómicron. A la fecha más de 10 millones de personas se han infectado en Argentina, lo que daría una estimación de al menos 350 mil personas que están o estuvieron afectadas por el síndrome.

Otro misterio ha sido si es menos probable que ocurra un Covid prolongado después de una infección grave en una persona que ha sido vacunada. En un estudio del 25 de mayo en Nature Medicine , el nefrólogo Ziyad Al-Aly del Sistema de atención médica de la Administración de Veteranos Saint Louis en St Louis, Missouri, y sus colegas, el mismo equipo que escribió el estudio de noviembre, analizaron los registros de salud de enero a diciembre. 2021, incluidos los de unas 34.000 personas vacunadas que tuvieron infecciones avanzadas por SARS-CoV-2, 113 000 personas que habían sido infectadas pero no vacunadas y más de 13 millones de personas que no habían sido infectadas.

Aunque se sigue escribiendo sobre la incidencia del síndrome, en una opinión muy personal, es que la mayoría de los médicos increíblemente no conocen el síndrome o lo subestiman, lo que hará más dificultosa la tarea para el tratamiento de estos pacientes.

Grietas en los diseños

Los investigadores encontraron que la vacunación parecía reducir la probabilidad de COVID prolongado en personas que habían sido infectadas en solo un 15%. Eso contrasta con estudios anteriores más pequeños, que han encontrado tasas de protección mucho más altas. También otro gran estudio, que analizó datos autoinformados de 1,2 millones de usuarios de Smart phones del Reino Unido y descubrió que dos dosis de una vacuna COVID-19 redujeron a la mitad el riesgo de COVID prolongado, pero el estudio fue realizado incluso en una era pre variante delta.

Los autores del último estudio también compararon síntomas como niebla mental y fatiga en personas vacunadas y no vacunadas hasta seis meses después de que dieron positivo por SARS-CoV-2. El equipo no encontró diferencias en el tipo o la gravedad de los síntomas entre los que habían sido vacunados y los que no. “Esas mismas huellas dactilares que vemos en las personas que tienen infecciones avanzadas”, dice Al-Aly.

Ha habido más de 83 millones de infecciones por COVID-19 solo en los Estados Unidos, señala. Si incluso un pequeño porcentaje de ellos se convierte en COVID prolongado, "es un número asombrosamente alto de personas afectadas por una enfermedad que sigue siendo un misterio".

“En términos generales, esto es horrible”, dice David Putrino, fisioterapeuta del Sistema de Salud Mount Sinai en la ciudad de Nueva York que estudia la COVID prolongada. Elogia el estudio, que fue difícil de realizar debido a la cantidad y calidad de los datos, pero agrega que es limitado porque no desglosa los datos por factores clave, como el historial médico de los participantes. “Estas son preguntas muy importantes para las que necesitamos respuestas”, dice Putrino. "Todavía no tenemos ningún estudio realmente bien diseñado".

La protección limitada que brindan las vacunas significa que retirar medidas como el uso obligatorio de mascarillas y las restricciones de distanciamiento social podría poner en riesgo a más personas, en particular a aquellas con sistemas inmunológicos comprometidos. “Dependemos literalmente únicamente, ahora casi exclusivamente, de la vacuna para protegernos y proteger al público”, dice Al-Aly. “Ahora estamos diciendo que solo lo protegerá en un 15%. Sigues siendo vulnerable, y extraordinariamente”.

Steven Deeks, investigador del VIH en la Universidad de California en San Francisco, señala que el estudio no incluye datos de personas infectadas durante el período en que la variante Omicron estaba causando la mayoría de las infecciones. “No tenemos datos sobre si Omicron causa un COVID prolongado”, dice. Los hallazgos, agrega, “se aplican a una pandemia que ha cambiado drásticamente”.

Sin embargo, agrega Deeks, los resultados apuntan a la necesidad de más investigación sobre la COVID prolongada y de un desarrollo acelerado de terapias. “No tenemos una definición, no tenemos un biomarcador, no tenemos una prueba de imagen, un mecanismo o un tratamiento”, dice. “Solo tenemos preguntas”.

Los estudios recientes sobre la incidencia del síndrome con la variante ómicron muestran que, comparado con la variante delta, la incidencia es menor, de entre un 25 al 50% menos. Aun así la carga de enfermedad post infección es alta y se necesita mayor entendimiento por parte de los médicos de este nuevo síndrome.

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Referencias

Notarte KI, Catahay JA, Velasco JV, Pastrana A, Ver AT, Pangilinan FC, et al. (2022). Impact of COVID-19 vaccination on the risk of developing long-COVID and on existing long-COVID symptoms: A systematic review. eClinicalMedicine, 53, 101624.

Long COVID Risk and Pre-COVID Vaccination: An EHR-Based Cohort Study from the RECOVER Program. 

M Daniel Brannock, Robert F Chew, Alexander J Preiss, Emily C Hadley, Julie A McMurry, Peter J Leese, Andrew T Girvin, Miles Crosskey, Andrea G Zhou, Richard A Moffitt, Michele Jonsson Funk, Emily Pfaff, Melissa Haendel, Christopher G Chute, N3C Consortium, RECOVER Consortium

medRxiv 2022.10.06.22280795; doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.06.22280795

Covid persistente en atención primaria

Una revisión sobre "covid largo" (long covid, covid persistente), publicada por la médica general inglesa Trisha Greenhalgh y colaboradores, fue re-editada este mes en el BMJ para médicos de atención primaria. Este término se utiliza para aquellos problemas que se suceden tras la infección por Covid-19, y que no pueden ser explicados por un diagnóstico alternativo, cuando estos persisten más allá de las 4 a 12 semanas (1 a 3 meses). Lo peculiar de esta publicación es que han participado grupos de pacientes en grupos Delphi, así como en la narrativa. 

El estudio afirma que a mediados del 2022 al menos un 70% de la población de Reino Unido ha padecido Covid-19, de los cuales al menos un 4% ha quedado con secuelas que persisten más de un mes. El 40% de ellas persisten casi un año y hasta un 20% llega a los 2 años. Esto implica un grave problema de salud pública, sin contar que la mayoría de los casos está infradiagnosticado o diagnosticado erróneamente. En personas vacunadas con tres dosis la prevalencia a los 3 y 4 meses es de un 5% para aquellos que padecieron la variante delta y de un 4% para los que padecieron la variante ómicron. Sin duda nos encontramos ante un problema de salud que es frecuente en la consulta médica actual. 

Síntomas

El covid-19 prolongado puede diagnosticarse tarde o no diagnosticarse en absoluto, por lo que tanto los generalistas como los especialistas deben estar atentos a esto como un diferencial, al mismo tiempo que deben ser conscientes de que los pacientes pueden desarrollar otros síntomas persistentes después del covid-19 agudo que no son necesariamente causados ​​por Covid-19. La covid prolongada se caracteriza por una constelación de síntomas generales y específicos de órganos, los más comunes se resumen en la infografía. Estas múltiples manifestaciones conducen a dificultades con las actividades diarias, como lavarse y vestirse, baja tolerancia al ejercicio y deterioro de la capacidad para trabajar (total o parcialmente), y dan como resultado una calidad de vida reducida.

Los síntomas generalmente ocurren en múltiples sistemas al mismo tiempo, pero a veces domina un sistema de órganos (p. ej., cardiovascular). Los estudios de fenotipado han identificado varios grupos de síntomas ( tabla 1 ), con casos graves caracterizados por un mayor número e intensidad de los síntomas y un mayor deterioro funcional. La covid prolongada de algunos pacientes sigue un curso bastante constante, mientras que otros experimentan síntomas recurrentes y remitentes, a veces con desencadenantes particulares

La fatiga, descrita por un paciente como “como el jet lag y la resaca más severos que he tenido” , es el síntoma más común y puede estar asociado con un deterioro funcional severo; la reducción de la tolerancia al ejercicio también es común. Algunos pacientes desarrollan malestar post-esfuerzo (PEM) o exacerbación de los síntomas post-esfuerzo (PESE),  definidos como el empeoramiento de los síntomas después del esfuerzo físico o mental, típicamente de 12 a 48 horas después de la actividad y con una duración de días o (raramente) semanas. La covid prolongada tiene superposiciones evidentes (pero poco investigadas) con fatiga crónica y encefalomielitis miálgica. El artículo cita ejemplos provistos por pacientes. 

En este blog hemos descripto hasta ahora problemas cardiovasculares y pérdida del cabello, pero también hay síntomas generales, neurológicos, psiquiátricos, respiratorios y metabólicos entre otros.

Por qué tuve covid durante mucho tiempo y qué lo causó?

Los síntomas (especialmente la fatiga) pueden persistir después de muchas enfermedades infecciosas, incluidos otros coronavirus como el SARS y el MERS. Pero no existe una explicación clara de por qué un individuo en particular desarrolla covid durante mucho tiempo mientras que otro se recupera rápidamente.

La covid prolongada es más común en aquellos que tenían una enfermedad aguda más grave pero puede ocurrir después de una enfermedad leve o incluso asintomática. Es más frecuente en personas hospitalizadas, de 35 a 69 años, mujeres, que viven en zonas deprimidas, que trabajan en la sanidad, la asistencia social o la educación, con índice de masa corporal elevado y con más de una actividad preexistente condición de salud limitante.

La causa subyacente de la covid prolongada no se conoce por completo, pero es probable que contribuyan varios mecanismos que interactúan. Una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado se correlaciona con la gravedad de los síntomas continuos en pacientes hospitalizados.  Algunos pacientes tienen evidencia de enfermedad microvascular multiorgánica caracterizada por inmunotrombosis y disfunción endotelial,  y algunos muestran una respuesta autoinmune, donde el cuerpo comienza a reconocer sus propios tejidos y órganos como extraños. Algunos pacientes tienen daño neurológico inducido por covid, particularmente en el sistema nervioso autónomo, que controla funciones involuntarias como la frecuencia cardíaca. Tener una enfermedad crónica y recaídas impredecibles puede conducir a la pérdida de trabajo, ingresos e interacción social, lo que a su vez puede conducir a una mala salud mental. Las desigualdades estructurales como la pobreza, el hacinamiento, las malas condiciones de trabajo y la incapacidad de acceder a los servicios son importantes en el desarrollo y el curso de covid-19 y pueden formar un contexto importante para un covid prolongado.

¿Qué puede hacer mi equipo de atención primaria por mí?

Los pacientes con covid prolongado valoran mucho los aportes de su médico de atención primaria. A pesar de las incertidumbres prevalecientes y la falta de terapias curativas definitivas, los médicos generalistas pueden ayudar considerablemente a los pacientes al

• Escuchar la historia del paciente y validar su experiencia

• Hacer el diagnóstico de covid largo (que no tiene por qué ser por exclusión) y excluir diagnósticos alternativos
• Brindar atención holística basada en la relación a través de la continuidad de la atención con un médico comprensivo que conoce al paciente.
• Realización de un examen completo en una cita presencial
• Fomentar la autogestión y orientar a los recursos (recuadro, Recursos para pacientes)
• Manejo de síntomas específicos ( tabla 1 )
• Detectar y actuar sobre los síntomas de “bandera roja” (infografía)
• Manejo de comorbilidades (especialmente diabetes y enfermedades cardiovasculares y factores de riesgo)
• Compartiendo las incertidumbres del pronóstico
• Ayudar a establecer objetivos realistas para la recuperación (incluido el ritmo para evitar PESE)
• Considerar la derivación a otros miembros del equipo de atención primaria (p. ej., farmacéutico, médico clínico avanzado, fisioterapeuta comunitario) o servicios de apoyo social, según corresponda
• Seguimiento del progreso
• Evaluar el bienestar mental y controlar la depresión y la ansiedad según sea necesario
• Proporcionar certificado de enfermedad
• Apoyar la autodefensa (p. ej., con el empleador al regresar al trabajo)

Todo esto lleva tiempo y es posible que se necesiten varias consultas.

¿Qué investigaciones debo tener?

El covid largo afecta a los pacientes de diferentes maneras y en diferentes grados. Debido a que un componente clave de la atención es investigar y manejar los factores de riesgo y las comorbilidades, no existe un protocolo estándar para la evaluación. Idealmente, cada paciente debe tener una consulta en persona que incluya una historia completa, un examen clínico y una revisión de las comorbilidades y las circunstancias sociales.

Las investigaciones iniciales se guían por los síntomas predominantes ( tabla 1 ) y se dirigen principalmente a excluir diagnósticos alternativos graves. Es posible que los pacientes hayan oído hablar de las pruebas de función inmunológica y de coagulación; dichas pruebas son objeto de intensa investigación en la actualidad, pero aún no tienen un papel establecido en la práctica clínica.

¿Qué tratamientos hay disponibles?

Al igual que con las investigaciones, no existe un protocolo estándar para tratar la covid prolongada. Los programas de recuperación se han diseñado e implementado con el objetivo de mejorar la salud física y el bienestar mental. Actualmente se desconoce el contenido óptimo, el método de entrega y la duración de estos programas, pero se están investigando. Los programas hasta la fecha se han modelado en ejemplos exitosos como la rehabilitación pulmonar y cardíaca, pero con modificaciones sustanciales para adultos con covid prolongado que manejan particularmente la fatiga y el PESE.

Gran parte de la medicación actual está dirigida al control de los síntomas (paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos para la fiebre y los dolores, antihistamínicos para los síntomas alérgicos). La Tabla 1 enumera otros medicamentos específicos para diferentes grupos de síntomas. Las vacunas contra el covid pueden ayudar con los síntomas prolongados del covid y deben discutirse con todos aquellos sin contraindicaciones que aún no estén completamente vacunados; se les debe decir que la mejoría puede ser modesta y que no todos los pacientes se benefician (de hecho, algunos pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas).

¿Cómo sabré si estoy mejorando?

La mejor guía para saber si un paciente está mejorando es si se siente mejor (y si es así, si esto refleja una recuperación permanente o una remisión temporal). Se ha desarrollado y validado una medida de resultado informada por el paciente que mide la gravedad de los síntomas en 10 dominios, así como la discapacidad funcional y el estado de salud general, conocida como Escala de rehabilitación de Yorkshire Covid-19 (C19YRS).  No existe todavía traducción al castellano. Se puede completar a intervalos a lo largo del tiempo para trazar la recuperación del paciente (o la falta de ella).

¿Cuándo mejoraré?

El curso temporal de la recuperación es extremadamente variable. Aproximadamente 2/3 de los pacientes que tienen síntomas persistentes a las cuatro semanas pueden esperar recuperarse a las 12 semanas.  Aquellos que todavía no se encuentran bien a las 12 semanas pueden beneficiarse de atención especializada multidisciplinaria. Todavía pueden mejorar, aunque a un ritmo más lento, pero muchos pacientes parecen estabilizarse y el curso de su enfermedad puede fluctuar con exacerbaciones provocadas por el estrés físico o mental. Actualmente no es posible predecir qué pacientes se recuperarán en semanas y cuáles desarrollarán una condición a largo plazo.

¿Necesito ver a un especialista?

Muchas personas con covid prolongado pueden manejarse de manera efectiva en la atención primaria, pero los síntomas de "bandera roja" (infografía) requieren una derivación y acción urgentes. Además, algunos pacientes—aquellos con múltiples síntomas graves (especialmente si la salud física y mental están afectadas), síntomas que persisten después de una enfermedad aguda grave (p. ej., un período en cuidados intensivos), síntomas atípicos, deterioro funcional profundo (p. ej., incapacidad para trabajo o asistir a la universidad), y aquellos que necesitan confirmación de que el autocuidado o la rehabilitación asistida son seguros y apropiados, se benefician de la referencia de un especialista. Idealmente, esto debería ocurrir en una clínica de covid larga dedicada de "punto de entrada único", algo que no existe en Argentina. Estas clínicas integradas que abarcan la atención primaria y secundaria brindan a los pacientes acceso a investigaciones adicionales y otros especialistas (por lo general, incluyen medicina respiratoria, cardiología, neurología, medicina de rehabilitación, terapeutas y psicólogos). No todas las localidades cuentan con este tipo de servicios, y en su defecto, una anamnesis y una evaluación clínica completas deben permitir la derivación al servicio de atención secundaria más adecuado. La Tabla 1 y la infografía brindan algunos indicadores.

Debido a que los servicios de salud en muchas áreas actualmente están muy sobrecargados, algunos pacientes pueden experimentar retrasos considerables incluso cuando su derivación cumple con los criterios locales. La atención de apoyo y el control de los síntomas por parte del equipo de atención primaria pueden ser útiles en el ínterin.

¿Qué pasa si no estoy mejorando?

Las primeras investigaciones sobre el manejo de covid-19 post-agudo asumieron (explícita o implícitamente) que los pacientes se recuperarían, aunque lentamente. Los servicios especializados de covid durante mucho tiempo en el Reino Unido se diseñaron en torno a esta suposición y se centraron en la evaluación, la rehabilitación, la terapia ocupacional y el apoyo psicológico. Treinta meses después de la pandemia, está claro que este enfoque ayuda a muchos pero no a todos los pacientes, y que para una minoría sustancial, la "recuperación" actualmente significa desarrollar la capacidad de manejar energía limitada, dolor continuo, limitaciones cognitivas y brotes continuos en lo que se ha convertido en una condición a largo plazo. Además de la investigación para caracterizar formas persistentes de covid prolongado y probar terapias dirigidas, se necesitan modelos de atención continua integrada más similares a los de otras afecciones a largo plazo, como diabetes, insuficiencia cardíaca o dolor crónico, incluida la evaluación y el costo de la contribución de atención primaria a cualquier servicio de este tipo. Se necesitan servicios interdisciplinarios basados ​​en la comunidad y apoyo y capacitación adecuados para los profesionales de la salud para mejorar rápidamente la atención y los servicios para el creciente número de personas que viven con covid durante mucho tiempo.

Los médicos generales y de familia debieran estar atentos a las características que se requieren en el Reino Unido, quienes más adelantados parecen estar en este campo, ya que mucha de las habilidades requeridas son también inherentes a la esencia misma de la especialidad, por lo cual debiera esperarse un liderazgo de nuestros médicos en esta área. Para un problema que afecta integralmente a los pacientes se necesita un médico especializado en atención integral (bio-psico-social) e integrada, además de la atención continuada.

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Greenhalgh T, Sivan M, Delaney B, Evans R, Milne R. Long covid—an update for primary care BMJ 2022; 378 :e072117 doi:10.1136/bmj-2022-072117