7 de mayo de 2022

Trombosis y trombocitopenia inducida por vacunas

El CDC ha recomendado utilizar la vacuna contra el Covid-19 de Janssen (Johnson & Johnson en Estados Unidos) solo cuando los pacientes la elijan "a pesar de conocer sus efectos adversos", o cuando esté contraindicada una vacuna con plataforma ARNm (Pfizer o Moderna). Este es el anuncio del 5 de mayo de 2022 , con lo que en la práctica hará que sea muy improbable que esa vacuna se siga utilizando. 

La restricción de su uso ya se estaba estudiando en conjunto con la FDA por haberse observado casos de un síndrome que se conoce como Trombosis y Trombocitopenia Inducido por Vacunas (VITT por sus siglas en inglés). Hasta marzo pasado se habian confirmado 60 casos y 9 muertes, lo que implica una incidencia de 3.23 por millón de dosis, asi como 0.48 muertes por millón de dosis de la vacuna de Johnson & Johnson. 

 

¿Cual es la incidencia del síndrome y en qué vacunas?

Este síndrome fue descripto inicialmente para una de las vacunas ARNm, pero aunque es muy raro se ve con mayor frecuencia en vacunas con vectores de adenovirus (J&J, AstraZeneca, Sputnik V). Por esta causa países como España, Alemania, Chile y Suecia suspendieron temporariamente la aplicación de la vacuna de AstraZeneca durante 2021 y, a excepción de Suecia, la reanudaron en poco más de un mes. Para la vacuna de AstraZeneca se había calculado la incidencia como muy rara y más frecuente en mujeres menores de 45 años. El mecanismo tendría una similitud con un cuadro de autoinmunidad descripto con el uso de heparina  y que también se acompaña de un bajo número de plaquetas.

La edad media de aparición de la trombosis venosa después de una vacuna de AstraZeneca  es alrededor de los 45 años, con un fuerte predominio femenino (70%).  La incidencia estimada en Reino Unido es de 15.7 casos por millón de dosis y casi por igual en hombres que en mujeres. La incidencia global de eventos tromboembólicos con plaquetas bajas concurrentes después de la segunda dosis fue de 2,2 casos por millón de dosis. 
Estas tasas después de la segunda dosis no deben compararse directamente con las tasas de incidencia notificadas después de la primera dosis, ya que el tiempo de seguimiento e identificación de casos después de la segunda dosis es más limitado y difiere según los grupos de edad. 

La trombosis venosa cerebral, la trombosis venosa profunda /tromboembolismo pulmonar y la trombosis venosa esplácnica ocurrieron en el 54 %, 36 % y 19 % de los pacientes con VITT, respectivamente. 

En Argentina

La incidencia de trombosis por la vacuna de AstraZeneca varía según los distintos reportes. Aunque algunos de ellos la sitúan entre 23 a 28 por 100,000 personas/año. En Argentina el último informe de farmacovigilancia indica que la incidencia fue de 0.35 por millón para la vacuna de AstraZeneca y de 0.15 por millón para la vacuna Sputnik-V.  

¿Cual es la incidencia esperada de trombosis venosa profunda?

Los datos anteriores no sirven de nada si no se los compara contra algo. Aunque la fisiopatología de este síndrome es diferente al de la trombosis venosa profunda, se usa a esta para comparar. El riesgo de trombosis venosa profunda al inicio en mujeres en edad reproductiva que es de aproximadamente 200 a 1,000 por millón de mujeres -años. Aun así se sigue considerado un evento raro. Y aumenta en mujeres que toman anticonceptivos o fuman, y también durante el embarazo  

Un estudio del Reino Unido de casi un millón de mujeres en edad reproductiva encontró un riesgo de trombosis venosa profunda de 200 por millón en mujeres que no estaban embarazadas. Esta tasa aumentó a 1,140 por millón de mujeres-año en el tercer trimestre del embarazo y a 4,210 por millón en las primeras 3 semanas posparto. El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres en edad reproductiva que no toman anticonceptivos hormonales combinados es de 50 por millón de mujeres-año. La anticoncepción hormonal combinada se asocia con un riesgo absoluto adicional de aproximadamente 20 por millón (es decir, un riesgo general de 70 por millón).  Los valores los expresé por millón solo para poder comparar con la vacunación. 

De manera similar, el riesgo de trombosis venosa profunda también se incrementa en 5 veces durante el primer mes después del Covid-19. 
 
Por si se perdió entre tanto número:
 
El riesgo de trombosis y trombocitopenia con la vacuna de Johnson & Johnson es de entre 3 y  4 casos por millón. 
 
La incidencia de trombosis venosa profunda en mujeres en edad fértil es de 200 por millón. Y aumenta a más de 4 mil por millón en las 3 primeras semanas del puerperio. 

El riesgo de trombosis venosa profunda se incrementa por 3 luego del primer mes de diagnóstico de una infección por Covid-19 y es hasta 7 veces mayor el riesgo de embolia pulmonar, en pacientes ambulatorios, en aquellos que se internaron el riesgo es mucho mayor (5 y 33 respectivamente). En términos absolutos el riesgo de embolia pulmonar es de 17 por 10,000 frente al 4 por 100,000 estimado en una población general de Suecia. 
 
Visto así la reacción parece exagerada. Lo que nos falta para hacer una comparación más precisa es una comparación con la incidencia de casos muy graves como la incidencia de trombosis del seno venoso, que en algunos casos puede llevar a la muerte. Y seguramente la comparación puede ser más difícil cuando los criterios diagnósticos para estos registros pueden ser muy disímiles. 
 
La decisión sobre la vacuna de Janssen importa porque en la mayoría de los países existen vacunas con vectores virales y todavía los reportes sobre la incidencia son variables, además de que la mayoría de los informes no hacen mención a muertes, más allá de que este hecho sea dificil de establecer. Pero lo raro sería que no existieran muertes después de haber aplicado cientos de millones de dosis, en un esfuerzo mundial sin precedentes.  
En Argentina ya la mayoría de las vacunas contra Covid-19 en el año 2022 para aplicar las dosis de refuerzos son con plataforma de ARNm (Pfizer o Moderna) la vacuna de Janssen también fue aprobada por el ANMAT en 2021 y también en muchos otros países, por lo que resultará interesante saber que actitud tomarán otras agencias. La reacción en redes sociales ante la noticia no se ha hecho esperar, en especial para quienes ya se venían oponiendo a la vacunación. 
 
Para ellos sin duda esta es una buena noticia, otros nos quedamos con la duda si no se trata de una sobre reacción teniendo en cuenta lo infrecuente del evento. 

Artículos relacionados

Referencias

1. Food and Drug Administration. Coronavirus (Covid-19) Update: FDA limits use of Janssen covid-19 vaccine to certain individuals. 5 May 2022. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-limits-use-janssen-covid-19-vaccine-certain-individuals

2. Teal S, Edelman A. Contraception Selection, Effectiveness, and Adverse Effects: A Review. JAMA. 2021 Dec 28;326(24):2507-2518. doi: 10.1001/jama.2021.21392. PMID: 34962522. [Pubmed][Texto completo] 

3. Katsoularis IFonseca-Rodríguez OFarrington PJerndal HLundevaller E HSund M et al. Risks of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and bleeding after covid-19: nationwide self controlled cases series and matched cohort study 
doi:10.1136/bmj-2021-069590

4. Eventos adversos reportados en VAERS. CDC. Mayo de 2022.

5. Nicola Klein NP, Lewis N, Goddard K, et al. Surveillance for Adverse Events After COVID-19 mRNA Vaccination. JAMA. 2021;326(14):1390–1399. doi:10.1001/jama.2021.15072

6. Safety Monitoring of mRNA Vaccines Administered During the Initial 6 Months of the U.S. COVID-19 Vaccination Program: Reports to Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) and v-safe. Hannah G. Rosenblum, Julianne M. Gee, Ruiling Liu, Paige L. Marquez, Bicheng Zhang, Penelope Strid, Winston E. Abara, Michael M. McNeil, Tanya R. Myers, Anne M. Hause, John R. Su, Bethany Baer, David Menschik, Lauri E. Markowitz, Tom T. Shimabukuro, David K. Shay.

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8. Palaiodimou L, Stefanou MI, Katsanos AH, Aguiar de Sousa D, Coutinho JM, Lagiou P, Michopoulos I, Naska A, Giannopoulos S, Vadikolias K, Voumvourakis KI, Papaevangelou V, Vassilakopoulos TI, Tsiodras S, Tsivgoulis G. Cerebral Venous Sinus Thrombosis and Thrombotic Events After Vector-Based COVID-19 Vaccines: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology. 2021 Nov 23;97(21):e2136-e2147. doi: 10.1212/WNL.0000000000012896. Epub 2021 Oct 5. PMID: 34610990. [Pubmed]

9. Con J&J. Men aged 65 years or older had the highest CVST rate (6.22 per 100 000 PY; 95% CI, 2.50-12.82 per 100 000 PY), followed by women aged 18 to 29 years (4.71 per 100 000 person-years; 95% CI, 2.26-8.66 per 100 000 PY) . Ashrani AA, Crusan DJ, Petterson T, Bailey K, Heit JA. Age- and Sex-Specific Incidence of Cerebral Venous Sinus Thrombosis Associated With Ad26.COV2.S COVID-19 Vaccination. JAMA Intern Med. Published online November 01, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6352

10. Kim AY, Woo W, Yon DK, Lee SW, Yang JW, Kim JH, Park S, Koyanagi A, Kim MS, Lee S, Shin JI, Smith L. Thrombosis patterns and clinical outcome of COVID-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Infect Dis. 2022 Mar 24;119:130-139. doi: 10.1016/j.ijid.2022.03.034

11. Reporte de vigilancia de vacunas N° 17. Marzo de 2022. Ministerio de Salud Argentina.

https://www.argentina.gob.ar/coronavirus/vacuna/equipos-salud/informes-seguridad 

12. Muertes en el VAERS, no muy frecuentes según este estudio:Reporting Rates for VAERS Death Reports Following COVID-19 Vaccination, December 14, 2020-November 17, 2021. Brendan Day, David Menschik, Deborah Thompson, Christopher Jankosky, John Su, Pedro Moro, Craig Zinderman, Kerry Welsh, Narayan Nair.

13. Sin diferencia en efectos adversos en Estados Unidos: Houghton DE, Wysokinski W, Casanegra AI, et al. Risk of venous thromboembolism after COVID-19 vaccination. J Thromb Haemost. 2022 Apr 10. doi: 10.1111/jth.15725

Para enfermedades individuales dentro de los resultados principales, se observaron 2 tasas notablemente altas: 12 para trombosis venosa cerebral y 4,29 para trombocitopenia, lo que corresponde a 1,6 (IC 95 %, 5,37-26,99). , 0,6-2,6) y 4,9 (IC del 95 %, 2,9-6,9) eventos de exceso por 100 000 dosis, respectivamente, después de la vacunación con AZD1222 en: 14. Dag Berild J, Bergstad Larsen V, Myrup Thiesson E, et al. Analysis of Thromboembolic and Thrombocytopenic Events After the AZD1222, BNT162b2, and MRNA-1273 COVID-19 Vaccines in 3 Nordic Countries. JAMA Netw Open. 2022 Jun 1;5(6):e2217375. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.17375.

Reporte de un caso de VITT  con la vacuna Sputnik-V en el NEJM

En relación con la línea de base, nuestras observaciones muestran un mayor riesgo de resultados en los períodos posteriores a la primera dosis de BNT162b2 para eventos hemorrágicos (IRR 1.47, IC 95%: 1.04-2.08) y púrpura trombocitopénica idiopática (IRR 2.80, IC 95%: 1.21-6.49); post-segunda dosis de ChAdOx1 para trombosis arterial (IRR 1.14, IC 95%: 1.01-1.29); post-refuerzo mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) (IRR-Moderna 3.62, IC 95%: 0.99-13.17) (IRR-BNT162b2 1.39, IC 95%: 1.04-1.87) y trombosis arterial (IRR-Moderna 3.14, 95% IC: 1,14-8,64) (IRR-BNT162b2 1,34, IC 95%: 1,15-1,58). De manera similar, después de la infección por SARS-CoV-2, aumentó el riesgo de trombosis arterial hemorrágica (IRR 1.49, IC 95%: 1.15-1.92), TEV 5.6 veces más, trombosis arterial 2.46. Descubrimos que había un riesgo medible de eventos trombocitopénicos, hemorrágicos y tromboembólicos después de la vacunación e infección con COVID-19. Torabi F, Bedston S, Lowthian E, Akbari A, Owen RK, Bradley DT, Agrawal U, Collins P, Fry R, Griffiths LJ, Beggs J, Davies G, Hollinghurst J, Lyons J, Abbasizanjani H, Cottrell S, Perry M, Roberts R, Azcoaga-Lorenzo A, Fagbamigbe AF, Shi T, Tsang RSM, Robertson C, Hobbs FDR, de Lusignan S, McCowan C, Gravenor M, Simpson CR, Sheikh A, Lyons RA. Risk of thrombocytopenic, haemorrhagic and thromboembolic disorders following COVID-19 vaccination and positive test: a self-controlled case series analysis in Wales. Sci Rep. 2022 Sep 30;12(1):16406. doi: 10.1038/s41598-022-20118-6. PMID: 36180455

Con AstraZeneca Li X, Burn E, Duarte-Salles T, et al. Comparative risk of thrombosis with thrombocytopenia syndrome or thromboembolic events associated with different covid-19 vaccines: international network cohort study from five European countries and the US. BMJ. 2022 Oct 26;379:e071594. doi: 10.1136/bmj-2022-071594

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