Efectividad, internación y paradoja de Simpson

Explicar los datos que leemos es sin duda una habilidad distinta a la entenderlos. No había encontrado la forma de explicar algunos datos hasta que me encontré con unos gráficos de Salvador Peiró, un valenciano, quien también se dedica a la farmacoepidemiología. Por lo que supongo que los dibujó por las mismas razones que yo lo explico ahora, para que ustedes puedan explicarselos a otros y también a sus pacientes.

No es raro encontrar gráficos como este. 👉

Se trata de una sala de cuidados intensivos donde hay 50 personas no vacunadas (en rojo) y 40 vacunadas (en verde). Gráficos de este tipo suelen acompañarse de un aviso como que el "44.4% de las internadas estaban vacunadas" o bien que "el 55.6% de las internadas en cuidados intensivos no estaban vacunadas", que es lo mismo. Una lectura simple nos dice que las no vacunadas son la mayoría en la sala de cuidados intensivos. Este tipo de información es muy requerido por todos, con la esperanza de que dé alguna información sobre la efectividad de las vacunas. Pero en realidad un gráfico así nada nos dice de la efectividad de una vacuna para prevenir este tipo de internaciones. Aun más, a partir de la llegada de la variante ómicron se incrementó la cantidad de gente que se internaba por una causa y se encuentra que también está infectada por covid. De este modo en algunos países como Escocia o Dinamarca las internaciones se dividen en pacientes internados "por covid" y pacientes con "covid". Pero sigamos:

Estas cifras de hospitalización, sin ser falsos, distorsionan la realidad y afectan a la racionalidad de nuestro juicio sobre la efectividad de las vacunas frente a la covid. Tienen dos grandes problemas: la información que ofrecen está mal “enmarcada” y la paradoja de Simpson.

El efecto marco (framework effect) es un sesgo cognitivo que modifica nuestras preferencias, haciéndolas menos racionales, según la forma en que nos es presentada. ("enmarcada") la información. No soy un experto en comunicación, pero supongo que es algo que siempre deben tener en cuenta en los grandes medios de comunicación. El concepto fue introducido por los premios de Nobel de Economía Kahneman y Tversky en 1981 en un artículo que publicaron en Science.

Muy simplificadamente, a los participantes se les dio a elegir entre un hipotético tratamiento para 600 pacientes con una grave enfermedad que salvaría a 200 de ellos, frente a otro hipotético tratamiento con el que fallecerían 400. Aunque ambas alternativas son idénticas (en ambas 200 personas sobreviven y 400 fallecen), la mayoría de los participantes prefirieron el tratamiento que salvaba vidas, porque fue “enmarcado” o connotado positivamente.

Sin ser tan académicos creo que todos sabemos que la reacción de otros va a cambiar según la forma en que le presentemos la información.  En el ejemplo gráfico uno puede decir que las no vacunadas se internan más que las vacunadas, pero también puede decir que un 44.4% de las internadas estaban vacunadas. Todo depende si lo quiero connotar positivamente. Pero en epidemiología sabemos que si no consideramos la procedencia de estas internaciones de poco nos vale.

Sigamos con el ejemplo: nuestra sala de UCI tiene 90 internaciones diarias, 40 en vacunadas (40*100/90 = 44,4 % de las internadas están vacunadas) y 50 en no vacunadas (50*100/90 = 55,6 % de las internadas no están vacunadas). Ahora sumemos otro dato, que es la vacunación en la misma región donde está nuestra sala de cuidados intensivos, ya que esta sala da cobertura a 5.5 millones de personas mayores de 12 años en nuestra comarca.

Si quisieramos tener una incidencia de las internadas en UCI sería de (90*100.000/5.500.000 =) 1,6 ingresadas por 100.000 personas mayores de 12 años/dia. Pero esta cifra conjunta de vacunadas y no vacunadas, que a veces se reporta en las estadísticas oficiales, no ofrece mucha información sobre el riesgo de ingreso en UCI de las vacunadas y las no vacunadas.

Agreguemos más datos. Asumamos que el 91 % de la población mayor de 12 años (5.5*0,91=5 millones) está vacunada, mientras que el 9 % restante (500.000) no lo está. Con estados datos ya podemos ofrecer una información mejor enmarcada (Figura 2): Los 500.000 no vacunados han generado 50 ingresos/semana en UCI, con una tasa de (50*100.000/500.000) 10 ingresos por 100.000 no vacunados a la semana. Los 5 millones de vacunados han generado 40 internaciones, con una tasa de (40*100.000/5.000.000) de 0,8 internaciones en UCI por 100.000 vacunados. 

Sobre estas dos tasas poblacionales (en vacunadas y no vacunadas) yo puedo calcular un riesgo (en epidemiología le decimos riesgo a una probabilidad). En este caso será 10 / 0.8 = 12.5 veces más probable que una no vacunada se interne en comparación con los que sí se vacunaron. Esto es lo mismo a lo que se presenta en los estudios de caso control donde se expresa la probabilidad con un odd ( o chance), en este caso el "odd ratio" será el calculado 12.5.

El primero que hizo cálculos de este tipo fue un médico llamado John Snow, alrededor de 1848 en Londres, que tras analizar algunas bombas de agua concluyó que la causa del cólera estaba en el agua que tomaban las personas que vivian en Londres. No tuvo mucho éxito en su época, porque lo descubrió antes que los humanos supieramos las bacterias existian.

Estas tasas de incidencia poblacionales y separadas por grupos ya informan a vacunadas y a no vacunadas de su diferencia en riesgo de internarse en la UCI diariamente: 12,5 veces más en no vacunadas (que es lo mismo que decir que la probabilidad de internarse es de un 92.5% menor en vacunadas*) y ofrecen una información mejor “enmarcada” para la toma de decisiones que traslada confusamente la idea de que estos riesgos se repartían casi mitad y mitad. Estos datos, tasas poblacionales y riesgos relativos (y no la proporción de personas ingresadas), son los que importan para informar las preferencias racionales sobre la vacunación.

Recordemos que, al extremo, si el 100 % de los habitantes de la comarca estuvieran vacunadas, todos los ingresos en UCI procederían de esta población. La gran diferencia estaría en que los 500.000 previamente no vacunadas habrían producido solo 4 ingresos/semana (0,8/100.000; 12,5 veces menos que los 50 del ejemplo) y en la UCI solo habrían ingresado esa semana un total de 44 personas en lugar de 90 (Figura 3).

También podemos inferir que aunque las no vacunadas sean pocas en este ejemplo (el 9%) todavía el impacto en las internaciones graves puede ser grande. Y la idea es que las camas estén disponibles para otros problemas de salud, o mejor aun que estén disponibles y que no se ocupen. 

Factores "confundidores" y paradoja de Simpson

El efecto "marco" no es el único problema que existe en ciencia a la hora de interpretar resultados. También existe una importante confusión (efectos "confundidores") por la mayor incidencia de covid grave en personas mayores de 65 años en relación a las más jóvenes y el hecho de que estas personas se hayan vacunado en mayor proporción que las de menor edad. 

Dicho de otro modo: la edad es un "riesgo" (que en epidemiología quiere decir que incrementa la probabilidad) de padecer covid grave pero también de que se vacunen más.

En 1951, un matemático llamado Edward H. Simpson (la H es de Hugh no de Homero), describió una paradoja estadística que nos permite entender porque, en apareciencia, a veces las estadísticas parecen mostrar en internación más pacientes vacunados que no vacunados. Es importante que lo sepa, porque todas las estadísticas de los grupos antivacunas se basan en utilizar los datos de esta forma. Y es la forma en que en Argentina, el homéopata Eduardo Yahbes interpretó los datos del Ministerio de Salud en Agosto de 2021, concluyendo que el 90% de las muertes en Argentina ocurrían en vacunados. Poco importó que la afirmación fuera falsa, porque fue rápidamente difundida y aun todavía se cita como argumento. No siempre se trata de datos, sino también de cual es el relato que alguna gente quiere para reafirmar sus ideas preconcebidas.

La paradoja de Simpson es un fenómeno que sucede cuando en la población general existe una tendencia que desaparece o se revierte cuando se estratifica el análisis estadístico por grupos.

En el ejemplo de la figura, al estratificar por edad se invierte la tendencia y a mayor vacunación menor tasa de ingresos por covid dentro de cada grupo de edad. En otras palabras: las vacunadas tienen una mayor incidencia de casos graves no por ser vacunadas, sino por su mayor edad; pero dentro de cada grupo de edad las vacunadas tienen menor incidencia de casos graves que las no vacunadas.

Figura 4. Paradoja de Simpson: a más vacunadas más ingresos en población total, pero menos cuando se estratifica por edad. Cada cama representa 10 ingresos; cada figura humana representa 25.000 habitantes.

 

 

Lo que la paradoja de Simpson enseña a la hora de informar las preferencias sobre vacunación es que, si no se estratifica por edad, los casos graves en vacunadas estarán sobrerrepresentados porque hay una mayor proporción de personas mayores vacunadas y, a su vez, las personas mayores tienen un riesgo aumentado de desarrollar covid grave.

Como informar sobre la efectividad ahora

El hecho de que la mayor parte de la población esté vacunada obliga a cambiar la estrategia de comunicación. Ya que saber cuantos pacientes vacunados o no están internados no tiene mucho valor. La mejor manera es sin duda mostrando los gráficos por edades, en epidemiología llamamos a esto "estratificarlos". De esta manera se pueden "enmarcar" más adecuadamente, e incrementar las medidas no farmacológicas acorde al avance de la epidemia. Salvador Peiró con datos del CDC lo muestra en una gráfica que el hizo, y que le muestro aquí: 

Se ve claramente que las tasas de internación en vacunadas (color verde) está muy por debajo de las tasas de internación en no vacunadas (en azul). Muchos países pueden mostrar esto, desafortunadamente no es el caso de Argentina. Pero ayuda a interpretar otras estadísticas como los casos o la mortalidad también. 

Seguramente esto no cambia la disposición de nadie para vacunarse o no, pero si puede ayudar a que podamos interpretar mejor los gráficos y a pedir gráficos que tengan más información. Y sobre todo interpretarlos por uno mismo, ya que a diario veo gráficos que son "malinterpretados" con poca ciencia y menos conciencia.

Los datos constituyen una parte del conocimiento, la otra es la forma en que esos datos son enmarcadas, eso es el relato que se construye a partir de estos datos. Pero la mente no funciona así. En general se construye un relato y se realzan los datos que coinciden con nuestra forma de ver la realidad. En ciencia se piensa igual, pero si se ejerce honestamente existe la posibilidad de cambiar de opinión ante los nuevos datos. En el caso específico de vacunarse o no también inciden otras cuestiones, como el riesgo. Aun así los humanos no siempre valoramos los riesgos o probabilidades adecuadamente, si así fuera seguramente la lotería no sería un impuesto a la ignorancia.

Artículos relacionados

• Estadística para redes sociales
  
• El informe original de Salvador Peiró se puede leer aquí.
• Un impuesto a la ignorancia (Adrián Paenza)
  
• La paradoja de Simpson (Adrián Paenza)

 * Se puede transformar un odd en probabilidad mediante la fórmula Odd/=Odds + 1, en este caso seria 12.5 / 12.5 + 1 = 0.925, que es lo mismo que decir 92.5%.

Endémico no significa benigno

Aris Katzourakis

La palabra 'endémica' se ha convertido en una de las más mal utilizadas de la pandemia. Y muchas de las suposiciones erróneas fomentan una complacencia fuera de lugar. No significa que Covid-19 llegará a un final natural.

Para un epidemiólogo, una infección endémica es aquella en la que las tasas (de incidencia) generales son estáticas, no aumentan ni disminuyen. Más precisamente, significa que la proporción de personas que pueden enfermarse equilibra el 'número de reproducción básico' del virus, el número de individuos que infectaría un individuo infectado, asumiendo una población en la que todos podrían enfermarse. Sí, los resfriados comunes son endémicos. También lo son la fiebre de Lassa, la malaria y la poliomielitis. También lo era la viruela, hasta que las vacunas la erradicaron.

En otras palabras, una enfermedad puede ser endémica, generalizada y mortal. La malaria mató a más de 600.000 personas en 2020. Diez millones enfermaron de tuberculosis ese mismo año y 1,5 millones murieron. Endémico ciertamente no significa que la evolución haya domesticado de alguna manera un patógeno para que la vida simplemente vuelva a la "normalidad".

El coronavirus llegó para quedarse: esto es lo que significa

Como virólogo evolutivo, me frustra cuando los políticos invocan la palabra endémica como excusa para hacer poco o nada. Hay más en la política de salud global que aprender a vivir con rotavirus endémico, hepatitis C o sarampión.

Afirmar que una infección se volverá endémica no dice nada sobre cuánto tiempo puede llevar alcanzar ese estado, cuáles serán las tasas de casos, los niveles de morbilidad o las tasas de mortalidad o, lo que es más importante, qué parte de una población y qué sectores serán susceptibles. Tampoco sugiere una estabilidad garantizada: aún puede haber olas disruptivas de infecciones endémicas, como se vio con el brote de sarampión en Estados Unidos en 2019. Las políticas de salud y el comportamiento individual determinarán qué forma, entre muchas posibilidades, adopta la Covid-19 endémica.

Poco después de que surgiera y se propagara la variante Alfa a fines de 2020, argumenté que, a menos que se suprimieran las infecciones, la evolución viral sería rápida e impredecible, con la aparición de más variantes con características biológicas diferentes y potencialmente más peligrosas. Desde entonces, los sistemas de salud pública han luchado contra la variante Delta altamente transmisible y más virulenta, y ahora está Omicron, con su capacidad sustancial para evadir el sistema inmunológico, causando reinfecciones y avances. Beta y Gama también eran muy peligrosos, pero no se propagaban en la misma medida.

El mismo virus puede causar infecciones endémicas, epidémicas o pandémicas: depende de la interacción del comportamiento, la estructura demográfica, la susceptibilidad y la inmunidad de una población, además de si surgen variantes virales. Diferentes condiciones en todo el mundo pueden permitir que evolucionen variantes más exitosas, y estas pueden generar nuevas oleadas de epidemias. Estas semillas están vinculadas a las decisiones políticas de una región y la capacidad para responder a las infecciones. Incluso si una región alcanza un equilibrio, ya sea de baja o alta enfermedad y muerte, eso podría verse alterado cuando llega una nueva variante con nuevas características.

El Covid-19, por supuesto, no es la primera pandemia del mundo. El hecho de que los sistemas inmunológicos hayan evolucionado para hacer frente a infecciones constantes, y los rastros de material genético viral incrustados en nuestros propios genomas de infecciones virales antiguas, son testimonio de tales batallas evolutivas. Es probable que algunos virus se "extinguieran" por sí solos y aun así causaran altas tasas de mortalidad al salir.

Más allá de Omicron: qué sigue para la evolución viral de Covid

Existe una idea errónea generalizada y optimista de que los virus evolucionan con el tiempo para volverse más benignos. Este no es el caso: no existe un resultado evolutivo predestinado para que un virus se vuelva más benigno, especialmente aquellos, como el SARS-CoV-2, en los que la mayor parte de la transmisión ocurre antes de que el virus cause una enfermedad grave. Considere que Alfa y Delta son más virulentos que la cepa que se encontró por primera vez en Wuhan, China. La segunda ola de la pandemia de influenza de 1918 fue mucho más letal que la primera.

Se puede hacer mucho para cambiar la carrera armamentista evolutiva a favor de la humanidad. Primero, debemos dejar de lado el optimismo perezoso. En segundo lugar, debemos ser realistas acerca de los niveles probables de muerte, discapacidad y enfermedad. Los objetivos establecidos para la reducción deben considerar que los virus circulantes corren el riesgo de dar lugar a nuevas variantes. Tercero, debemos usar, a nivel mundial, las formidables armas disponibles: vacunas efectivas, medicamentos antivirales, pruebas de diagnóstico y una mejor comprensión de cómo detener un virus en el aire mediante el uso de máscaras, distanciamiento y ventilación y filtración de aire. Cuarto, debemos invertir en vacunas que protejan contra una gama más amplia de variantes.

La mejor manera de evitar que surjan más variantes, más peligrosas o más transmisibles es detener la propagación sin restricciones, y eso requiere muchas intervenciones integradas de salud pública, incluida, de manera crucial, la equidad de la vacuna. Cuanto más se replique un virus, mayor será la probabilidad de que surjan variantes problemáticas, muy probablemente donde la propagación sea mayor. La variante Alfa se identificó por primera vez. en el Reino Unido, Delta se encontró por primera vez en India y Omicron en el sur de África, todos los lugares donde la propagación era rampante.

Pensar que la endemicidad es leve e inevitable es más que erróneo, es peligroso: expone a la humanidad a muchos más años de enfermedad, incluidas oleadas impredecibles de brotes. Es más productivo considerar cuán mal podrían ponerse las cosas si seguimos dando al virus oportunidades para burlarnos. Entonces podríamos hacer más para asegurarnos de que esto no suceda.

Aris Katzourakis is a professor who studies viral evolution and genomics at the University of Oxford, UK. Nature 601, 485 (2022). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00155-x

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Podriamos erradicar el covid-19? Comparación con la viruela y el virus de la polio? En erradicar la epidemia

Erradicar la epidemia

Podríamos erradicar el covid-19? Comparación con la viruela y el virus de la polio
Así se pregunta también Nick Wilson en un articulo del Global Health BMJ, en Agosto de 2021. Siempre es bueno recordar el artículo y actualizarlo acorde al desarrollo de esta crisis con el SARS-CoV-2. Erradicar una enfermedad es sin duda uno de los objetivos que se plantea la medicina frente a todas las enfermedades, lo cual ha sucedido al menos dos veces en las enfermedades infecciosas en los últimos 50 años. En 1977 con la viruela, y en 2011 con la fiebre bovina, mientras la vacunación también ya ha hecho desaparecer a 2 de 3 serotipos de poliovirus, a la vez que amenaza la persistencia del sarampión, rubeola y paperas. Otras enfermedades como la malaria están siendo erradicadas sin vacunas, aunque ahora la OMS las está recomendando, como ha sucedido en China quien se transformo en el país número 40 en el mundo libre de esta enfermedad.
Esta pregunta entra en vigencia periódicamente cuando el virus hace lo que hacen los virus: mutar. El incremento de casos en Europa por la variante delta en la primavera de 2021 fue reemplazado por una variante mucho más contagiosa, la variante ómicron en diciembre de ese año, y ya en abril de 2022 una subvariante de la misma BA2. comenzó a predominar en la mayoría de los países. En todos los casos las variantes y subvariantes han mostrado ser más contagiosas, aunque no tan virulentas en el caso de la variante ómicron. Pero esto último ha sido un efecto aleatorio, ya que no hay nada que respalde que los virus se hacen más benignos en su evolución.
Cierto es que para el virus que hoy nos preocupa la inmunidad de rebaño todavía no ha sido alcanzada, pero tampoco fue alcanzada para la viruela, la cual fue combatida con otras estrategias de cercamiento.  
Los autores utilizan esas comparaciones (viruela y poliomielitis) como marcadores en el campo de la epidemiología y tratan de poner al SARS-CoV-2 en alguna parte a lo largo del espectro.
Para evaluar lo "erradicable", que es el virus, utilizan una serie de criterios descriptos en un artículo publicado en 1999 (2) que lista al menos siete factores principales.
1. Una vacuna muy eficaz
La viruela contaba con una buena vacuna. La poliomielitis no tanto, dada la propagación ocasional del virus derivado de la vacuna, aunque una de ellas (la oral de Sabin) tenia inmunidad de por vida, y daba inmunidad de rebaño. Recién estamos conociendo en donde se encuentran las vacunas contra el SARS-CoV-2, no es hasta ahora que descubrimos que necesitábamos tres dosis al inicio, y no sabemos si necesitaremos algún refuerzo. Nuevas variantes disminuyen la eficacia inicial, por lo que una "actualización" de las vacunas se hace necesario. En abril de 2022 la eficacia para los casos asintomáticos prácticamente se ha perdido en aquellos que tienen dos dosis y es moderada entre los que tienen tres dosis. La  efectividad para disminuir la infección y las reinfecciones es baja, y grandes olas de infección promueven mayor número de mutaciones y por ende la aparición de nuevas variantes. También algunos sostienen que las vacunas mejorarán, señalando a las vacunas intranasales, o las vacunas intramusculares que no son inyectables pueden modificar la logistica de aplicación de las grandes campañas vacunales que conocemos.
2. Inmunidad de por vida
Si una persona contrae viruela nunca la vuelve a adquirir. Lo mismo ocurre con la poliomielitis, probablemente. ¿En el caso de COVID-19? No estamos seguros. Sin duda las personas tienen infecciones repetidas, pero esto es infrecuente; y los primeros datos indicarían que la inmunidad natural, aquí, al igual que en otras enfermedades parece ser tan relevante como la adquirida. Aunque nuevamente la llegada de la variante ómicron probablemente nos haga cambiar de opinión. Las infecciones postvacunales (breaktrough) estaban con otras variantes más más asociadas con inmunodepresión. Por supuesto, solo llevamos dos años en esto y apenas uno con estas vacunas en el mundo. En definitiva, no sabemos aún.
3. Ausencia de un estado de portador a largo plazo
Esto es decisivo. Los virus que se pueden ocultar en nuestro ADN por años o décadas para resurgir (piense en la varicela) pueden volver básicamente imposible la erradicación. Por suerte, como es el caso de la viruela y la polio, para el SARS-CoV-2 no hay un estado de portador a largo plazo documentado.
4. Un síndrome clínico fácilmente reconocible
Es necesario saber dónde están ocurriendo las infecciones. Para la viruela era evidente. Para la poliomielitis no tanto: muchas infecciones asintomáticas. El COVID-19 probablemente se halla en un punto intermedio. Nuevamente las características clínicas de una infección de vías aéreas respiratorias, sin el clásico componente de disgeusia que otras variantes distintas a ómicron tienen, puede hacer menos claro el diagnóstico y confundir la clínica, para cuando baje la circulación viral claro está, con otros virus respiratorios, incluidos otros tipos de coronavirus. En el caso de la variante ómicron predominan los síntomas de vías aéreas respiratorias superiores, por lo que la especificidad de los síntomas es muy baja.
5. Una forma fácil de diagnosticar la infección
En el caso de la viruela esto es trivial; las lesiones se pueden diagnosticar a simple vista.La poliomielitis no tanto; requiere una prueba de laboratorio. El COVID-19 también requiere una prueba, aunque nuestras pruebas están mejorando y volviéndose más eficientes.
6. La ausencia de un reservorio animal
Aquí es donde comienzo realmente a preocuparme. Ni la viruela ni la poliomielitis tienen reservorios no humanos, lo que significa que si se puede vacunar a todos los humanos, se puede erradicar la enfermedad. Sin embargo, el SARS-CoV-2 sin duda puede infectar a animales. Los autores afirman que esto no es tan malo, señalando que es improbable que los animales de compañía lo transmitan a los seres humanos y que "las infecciones de animales salvajes son infrecuentes". La cantidad de animales que sabemos pueden ser reservorios se ha incrementado desde el inicio de la epidemia y recordemos que todo comenzó con una transmisión de animales a humanos en un mercado de Wuhan.
7. Un agente causal genéticamente estable
De nuevo la viruela fue fácil en este sentido. Es un virus de ADN, mucho más estable que los virus de ARN. El poliovirus es un virus de ARN con una tasa de mutación de aproximadamente 1 por 2.200 bases. El SARS-CoV-2 puede ser aproximadamente dos órdenes de magnitud más lento que eso, lo cual se presta bien para la erradicación. Pero desde luego, la alta contagiosidad y la propagación mundial están permitiendo que surjan muchas variantes. Se ha atribuido la aparición de variantes a la menor cobertura vacunal y también a las vacunas, pero sin ninguna evidencia para ello. Lugares como África probablemente tengan una gran cantidad de pacientes inmunodeprimidos (HIV+), donde el virus bien podría mutar rápidamente, no parece casualidad que hayan aparecido allí dos variantes para el Covid (beta y ómicron). 
Los autores sostienen que el virus puede alcanzar la aptitud máxima en un futuro cercano, de manera que no tenemos que preocuparnos demasiado sobre la mutación.  A decir verdad, aún es prematuro si esta afirmación es cierta. Aunque se pueda alcanzar la aptitud máxima en función de la unión a los receptores celulares, el uso de vacunas creará cierta presión selectiva para las mutantes que escapan de la vacuna, ya que serán más aptas. Por otro lado estas mutaciones también podrían tener menor afinidad por los receptores celulares, y quien sabe podría ser menos infeccioso. No va a ser la primer epidemia que pierde su contagiosidad inicial, aunque por ahora está demostrando exactamente lo contrario, ya que en la ola que acompaña a la variante delta, más agresiva, o la variante ómicron más contagiosa. Quizás aún sea temprano para verlo, pero al menos hasta ahora no está sucediendo.
Haciendo un balance al final, esto parece un gran estímulo.

La viruela, a la distancia, pareciera que fue perfecta para la erradicación mundial. La polio es desde luego más difícil, y el hecho de que hayamos llegado tan cerca con ese virus debería brindarnos cierta esperanza. Sin embargo, el SARS-CoV-2 parece un patógeno diferente. Aunque desde el punto de vista biológico tal vez la erradicación sea concebible si hacemos un esfuerzo mundial verdaderamente masivo, no olvidemos que la erradicación mundial no es solo un proceso biológico, sino político. Los autores señalan esto, pero permanecen esperanzados. Tal vez todo sea mejor visto con los ojos de un neozelandés como Wilson. Para P. Wilson, la erradicación es una aspiración. En el camino a la erradicación está la eliminación (reducción a cero de la incidencia de aparición en zonas geográficamente delimitadas), que es potencialmente alcanzable, aunque esto requerirá algo en lo que no somos particularmente buenos: una amplia y profunda cooperación dentro y entre los países, que sin duda todos suscriben.  En el camino de la erradicación también está la idea de una fase endémica, que en epidemiología no necesariamente implica que sea más benigna, sino un número de casos constantes durante el tiempo. Muchos lo auguran a la salida de esta nueva ola, pero es muy temprano para asegurarlo. De hecho los números fríos parecen contradecirlo, por lo cual el optimismo de otros ciertamente es envidiable.  La idea, muy difundida, de que el virus evoluciona hacia variantes más intrínsecamente benignas es solo un mito. Cinco variantes luego de la variante original del covid han demostrado que cada una de ellas provocó mayor mortalidad. En el caso de la variante ómicron en Argentina, en poco más de cuatro meses desde su aparición ha provocado más de 5 millones de infectados y 11,000 muertes. Un número que debiera hacernos pensar acerca de su "benignidad". A su vez la variante ómicron en apenas cuatro meses, desde enero de 2022 comenzaron a circular al menos 6 subvariantes, algunas de las cuales muchos creen que debieran ser consideradas como variantes de interés por si mismas. La pandemia puede terminar por "fatiga pandémica", pero no implica que termine para los médicos y menos aun para aquellos que se están enfermando hoy y enfermaran en adelante. Tampoco para aquellos que infectados y curados en su fase aguda, hoy padecen del Covid persistente o de las secuelas del Covid. Referencias
1. Wilson N, Mansoor OD, Boyd MJ, et al. We should not dismiss the possibility of eradicating COVID-19: comparisons with smallpox and polio. BMJ Global Health 2021;6:e006810.    2.  Hinman A. Eradication of vaccine-preventable diseases. Annu Rev Public Health. 1999;20:211-29. doi: 10.1146/annurev.publhealth.20.1.211. PMID: 10352857. [Texto completo]   Entradas relacionadas Inmunidad de rebaño con las nuevas vacunas. Efectividad de las vacunas  ¿Las vacunas disminuyen el contagio?

Fases de los estudios clinicos

Los estudios clínicos son ensayos para probar la eficacia de medicamentos, dispositivos y otras formas de tratamiento nuevos, así como aquellos ya aprobados. Muchos estudios clínicos buscan nuevas formas de detectar, diagnosticar o medir la extensión de una enfermedad. Algunos incluso estudian maneras de prevenir el surgimiento de enfermedades (vacunas). La labor de los investigadores aún se hace mediante humanos voluntarios para probar estos métodos, aplicando las mismas reglas. Se destaca que para que la investigación en humanos sea adecuada se deben ajustar a los lineamientos del Código de Nuremberg (vigente desde 1947, tras el fin de la Segunda Guerra).

Los estudios clínicos nos demuestran lo que funciona (y lo que no) en el campo de la medicina y la atención médica. Estos estudios ofrecen la mejor forma de aprender sobre lo que funciona en el tratamiento de las enfermedades. Los estudios clínicos están diseñados para responder tres cuestiones importantes:

• Eficacia ¿Funciona en personas el nuevo tratamiento propuesto? En caso de que sí funcione, los médicos determinarán cuán bien lo hace. ¿Es mejor que los tratamientos que ya se usan actualmente? Si no es mejor, ¿es igual de eficaz y causa menos efectos secundarios? ¿O funciona en algunas personas que no responden a los tratamientos actuales?
• Seguridad: ¿Es seguro el nuevo tratamiento? No existe tratamiento o procedimiento, incluso ninguno de los que se usan normalmente, que no conlleve un riesgo. Sin embargo, ¿son mayores los beneficios del nuevo tratamiento que los riesgos?
• Criterio de no inferioridad: ¿Es el tratamiento mejor que el tratamiento convencional que se usa para la respectiva enfermedad? Los estudios clínicos ayudan a mostrar si un medicamento o tratamiento nuevo, o si una combinación nueva del tratamiento, resulta más eficaz que lo usado actualmente.
  

Estudios preclinicos (o de laboratorio)

Los estudios clínicos se realizan únicamente después de que los hallazgos en los estudios preclínicos hayan indicado que el tratamiento o medicamento nuevo podría ser seguro y que funcionará en las personas.

Los estudios preclínicos, también llamados estudios de laboratorio, incluyen:

• Estudios celulares: son a menudo las primeras pruebas que se realizan para estudiar un nuevo tratamiento. Para determinar si pudiera ser eficaz, los investigadores analizan los efectos del nuevo tratamiento sobre células cancerosas que han crecido en una placa de laboratorio o en un tubo de ensayo. Puede que estos estudios se realicen en células cancerosas humanas o células cancerosas de animales.
• Estudios en animales: los tratamientos que parecen ser prometedores en los estudios celulares son después probados sobre, por ejemplo, los cánceres de animales vivos. Esto proporciona a los investigadores una idea de qué tan seguro es el nuevo tratamiento en una criatura viviente.

Los estudios preclínicos proporcionan bastante información útil, pero no todo lo que es necesario saber. Los humanos y los ratones son diferentes en la forma en como absorben, procesan y desechan los medicamentos o tratamientos. Un tratamiento que funciona en un ratón puede que no funcione en las personas, y puede que en las personas surjan efectos secundarios y otros problemas que no se presentaron cuando el tratamiento se usó en ratones.

Estudios clinicos de fase 0

Aunque los estudios en fase 0 se hacen en humanos, el tipo de estudio que se hace en esta fase no es como el que se hace en las otras fases de los estudios clínicos. Los estudios en fase 0 puede que ayuden a los investigadores a determinar si los medicamentos actúan de la manera que ellos esperaban. Puede que esto ahorre el tiempo y el dinero en el que se incurrirían en fases posteriores del estudio.

Los estudios en fase 0 tienen emplean solamente dosis pequeñas de un medicamento nuevo en pocas personas. Podrían determinar si el medicamento alcanza el tumor, cómo actúa el medicamento en el cuerpo humano y cómo responde el organismo. Pudiera ser que las personas en estos estudios requieran someterse a pruebas adicionales, tales como biopsias, estudios por imágenes y análisis de sangre adicionales como parte de los procedimientos.

A diferencia de otras fases de los estudios clínicos, casi no hay probabilidad de que en la fase 0 las personas notarán algún beneficio. El beneficio se verá en otras personas más adelante. Y debido a que las dosis del medicamento son bajas, también el riesgo será menor entre los participantes.

Los estudios en fase 0 no se usan ampliamente, y hay algunos medicamentos para los cuales estos estudios no serían útiles. Los estudios en fase 0 son muy pequeños, a menudo con menos de 15 personas, y el medicamento se administra solamente por un tiempo breve. No conforman una parte requerida para probar un medicamento nuevo.

Estudios de fase I

Los estudios en fase I para un medicamento nuevo por lo general son el punto en los que por primera vez se involucra a personas. Los estudios en fase I son para determinar la dosis mayor que pueda darse de forma segura de un nuevo tratamiento sin causar efectos secundarios graves. Aunque el tratamiento se ha probado en el laboratorio y en estudios en animales, no siempre es posible predecir los efectos secundarios en las personas. Estos estudios también son útiles para decidir la mejor forma de administrar un nuevo tratamiento.

• El primer grupo pequeño de personas en el estudio recibe una dosis baja del tratamiento y es observada minuciosamente. Si solo surgen efectos secundarios menores, el próximo grupo pequeño de participantes recibe una dosis más alta. Este proceso continúa hasta que los médicos encuentran la dosis más propensa a funcionar mientras se mantiene un nivel aceptable de efectos secundarios.
• Los estudios en fase I también determinan el efecto que el medicamento tiene sobre el cuerpo.
• La seguridad es la principal prioridad. El equipo de investigación realiza un seguimiento minucioso con los participantes y están al pendiente de cualquier efecto secundario grave. Debido al pequeño número de personas en los estudios en fase I, puede que los efectos secundarios que sean poco comunes no sean observados sino hasta después con más participantes.
• Mientras puede que algunas personas se beneficien de participar en el estudio, la respuesta que el la enfermedad tiene ante el tratamiento no es el objetivo de la fase 1.
• Los placebos (tratamientos inactivos) no forman parte en la fase 1 del estudio.
• En los estudios de fase 1 incluye un número reducido de participantes (hasta una docena por lo general).
• Los estudios de fase 1 la mayoría de las veces incluye a personas con distintos tipos de cáncer.
• Estos estudios se llevan a cabo generalmente en centros importantes de atención de pacientes con cáncer.

Los estudios en fase 1 conllevan un potencial mayor de riesgo. aunque sí ha habido algunos pacientes que han llegado a beneficiarse. Para aquellas personas que tienen enfermedades que ponen la vida en peligro, es crucial sopesar los riesgos y los beneficios potenciales cuidadosamente. En ocasiones las personas optan por participar en la fase 1 de los estudios cuando todas las demás opciones actuales de tratamiento ya fueron probadas.

Estudios de fase II

Si en la fase 1 se determina que un tratamiento nuevo es seguro, entonces se procede con la fase 2 para determinar su eficacia. El beneficio que los médicos buscan depende de la meta del tratamiento. Esto puede que implique evidencia de que los sintomas o signos desaparezcan, que los mismos no hayan aumentado, o que se encuentre mejoria en la calidad de vida. Raramente encontramos estudios que evaluen una disminución de la mortalidad.

• Un grupo entre 25 y 100 personas con igual enfermedad recibe el nuevo tratamiento. Se administra el tratamiento de acuerdo con la dosis y el método que se determinaron ser los más seguros y efectivos en la fase I del estudio.
• Por lo general, en la fase II de los estudios todos reciben la misma dosis. No obstante, algunos estudios en fase II se asignan a personas de manera aleatoria a grupos con distintos tratamientos. En estos grupos puede que se administren distintas dosis o que el tratamiento se administre en distintas maneras para ver cuál ofrece el mejor balance de seguridad y eficacia.
• Los placebos (tratamientos inactivos) no forman parte de los estudios clínicos en fase II.

En los estudios clínicos en fase II, grandes cantidades de pacientes reciben el tratamiento, pudiendo reducir el número de efectos secundarios que ocurren de manera común (es decir, la diversidad pudiera aumentar). Si suficientes pacientes se benefician del tratamiento y los efectos secundarios no fueron muy nocivos, entonces se procede con la fase III del estudio clínicos.

Estudios en fase III

Los tratamientos que han demostrado que funcionan en estudios clínicos de fase II por lo general tienen que superar exitosamente otra fase antes de que sean aprobados para su uso general. Los estudios clínicos en fase III comparan la seguridad y eficacia del nuevo tratamiento con el tratamiento estándar actual, de modo de asegurar que se cumple con el criterio de no inferioridad, es decir que el nuevo tratamiento es mejor o igual que el tratamiento existente. Cuando no existe ningún tratamiento farmacologico existente se suele utilizar placebo, aunque en la mayoria de los casos, aún con tratamiento existente se suele utilizar placebo y raramente se comparan contra un medicamento de su misma clase farmacologica (ej. enalapril vs rampril, o cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora).

Debido a que los médicos aún no conocen cuál tratamiento es mejor, a menudo los participantes del estudio que van a recibir el tratamiento estándar y los que van a recibir el tratamiento nuevo se escogen al azar (asignación aleatoria). Cuando sea posible, tanto el doctor como el paciente desconocen cuál tratamiento es el que está recibiendo el paciente. Este tipo de estudio puede ser doble ciego, si el médico y el paciente no saben que se le ha administrado. La realización aleatoria y la ocultación de los procedimientos se detallan posteriormente.

• La mayoría de los estudios clínicos en fase III incluyen un gran número de participantes, al menos varios cientos.
• Por lo general estos estudios se llevan a cabo en varios lugares a un mismo tiempo.
  
• Estos estudios suelen tomar más tiempo que los estudios en las fases I y II.
• Puede que se incluyan placebos en los estudios en fase III, pero nunca se usan solos si hay disponible un tratamiento que funciona. En ocasiones, una persona que haya aleatoriamente sido asignada para recibir un placebo como participante de un estudio en algún punto también recibirá el tratamiento convencional. Por ello es importante que el análisis estadistico se haya realizado por intención de tratar.
  

Al igual que con las otras fases de los estudios clínicos, los pacientes son examinados minuciosamente para identificar efectos secundarios y en caso de que sean muy problemáticos de controlar, se procede con descontinuar la realización del estudio.

Ensayos de Fase IV

También conocidos como de post-comercialización. El tratamiento ya está siendo comercializado, y se evalua la efectividad en el mundo real del mismo. Estos estudios también son conocidos como Real World Evidence. Estos estudios suelen ser observacionales, y evaluan como funciona el nuevo tratamiento en circunstancias reales, y no controladas como en la fase III. Estos estudios suelen tomar una mayor cantidad de persona. Permite también ajustar los efectos adversos a los que se habian observado en las fases anteriores, y evaluar mejor su incidencia frente a los reportes de farmacovigilancia. Ejemplo de esto pueden ser los estudios de cohorte que miden si una población vacunada se ha enfermado, internado o muerto menos que el control. Donde el control serán los no vacunados de la misma población: 

En los estudios de efectividad, las variables que aparecian controladas en un estudio de fase 3, aqui no lo están. En este caso particular, era relevante conocer cual era la efectividad en el mundo real, ya que en los estudios de eficacia esta vacuna habia tenido un rendimiento que oscilaba entre el 51% y el 83%, en dos estudios diferentes que se habian realizado en Brasil y Turquia, respectivamente. Con el tamaño de la población estudiada en Chile, dificilmente los investigadores puedan haberse equivocado. Toda variación de estos resultados solo es posible si el estudio se realizara en un contexto diferente. Por ejemplo con la presencia de otra variante del virus, o bien al año de haberse vacunado, o en un subgrupo especifico, como mayores de 70 años o en inmunosuprimidos. 

Otro ejemplo podria ser una droga antihipertensiva que se sabe que disminuye la tensión arterial, pero en la práctica no demuestra disminuir la mortalidad o los eventos mayores cardiovasculares (MACE o Major Cardiovascular Events). 

O bien un medicamento de alta eficacia que muestra un efecto adverso de tal frecuencia o gravedad que anula los beneficios obtenidos, ejemplo de esto último es el rofecoxib, un analgésico no AINE, que fue retirado del mercado por su fabricante en 2004 ante la evidencia de que aumentaba el riesgo cardiovascular, y que dió lugar a juicios millonarios en algunos paises. En este caso la evidencia no solo provenia de informes de farmacovigilancia, sino también de al menos un metanálisis publicado. 

Diccionario de ensayos clínicos (en inglés).