Efectividad de las vacunas en esta epidemia

Más de 6.5 billones de vacunas contra el SARS-CoV-2 se han colocado en todo el mundo, en lo que ya es la campaña de vacunación más importante de la historia. Aún así la desigualdad en la provisión de las mismas entre los países sólo acentúa la brecha que existía en la provisión y acceso a la salud que vivíamos en la era pre-pandémica. 

En diciembre de 2020 y los primeros meses de 2021, estuvimos ávidos de leer los estudios de eficacia de cada una de las vacunas.  

Los estudios de fase 3 aseguraban que disminuían las infecciones, los casos graves y la mortalidad. 

Luego de eso abundaron los estudios de fase IV, conocidos también como de Real World Evidence, o evidencia en el mundo real, que confirmaban esos datos. 

Por ende resulta ocioso seguir hablando de la eficacia, cuando ya tenemos datos de su efectividad en el mundo real. 

En caso de que alguien necesite refrescar estos conceptos, la eficacia es lo que se mide en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, la efectividad es lo que medimos en el mundo real. En este mundo real múltiples factores pueden afectar la eficacia encontrada originalmente, y asi la efectividad puede ser menor a la que se esperaba, como en el caso de los inmunodeprimidos, o bien puede mostrarse igual o más efectiva que los estudios originales. 

Los estudios de eficacia para las vacunas pandémicas fueron realizados en voluntarios sanos. El hecho de que sean voluntarios pudiera haber implicado que este era un grupo más preocupado que otros por el cuidado de su salud y por ende más proclive a tomar otras medidas no farmacológicas de prevención. También fueron realizados en un momento en que las variantes dominantes eran otras, dependiendo el país. Pero según los conocimientos actuales, realizados en población general,  las vacunas contra este virus muestran que disminuyen los casos graves, la internación y la mortalidad. Créanme que no es poco, no lo veremos muchas veces. 

La efectividad para todas las vacunas que se están aplicando han sido comprobada en estudios sobre millones de personas, algo inédito por la rapidez en que estos estudios están apareciendo. Se ha comprobado por origen de la vacuna, por tipos de esquema utilizados (homólogos o heterólogos), en distintos rangos etarios, distintos orígenes étnicos, e incluso ante diferentes variantes del virus. 

En todos los casos los grupos no vacunados son los que han servido como control al momento de estas mediciones. Esto ha desatado cierta ironía hacia aquellos que decían no querer "formar parte del experimento", y terminaron siendo, en la realidad, el grupo control.

Se puede afirmar que estas vacunas están acumulando más publicaciones de efectividad en estos últimos 6 meses, que la de todos los medicamentos más utilizados en la práctica médica en una década. 

Las discusiones académicas en relación a esto se centran hoy en:

- si produce o no inmunidad de rebaño, 

- la duración de la inmunidad, para reducir la infección el esquema más efectivo son tres dosis en inmunodeprimidos, mayores de 65 años, personas con comorbilidades y a los 6 meses de la segunda dosis. Sobre la efectividad de tres dosis aqui.

- en que grupos pudiera ser menos efectiva y que pudieran necesitar una dosis de recuerdo adicional, hoy muchos pensamos que el esquema inicial debe ser de tres dosis.

- como se comportan en distintos grupos etarios diferentes a los de los ensayos clinicos originales o 

- que sucede con las vacunas frente a otras variantes no estudiadas inicialmente.

Temas estos que hemos abordado en otros lugares.

Para tomar decisiones no alcanza con la efectividad ya que tenemos que también debemos tener en cuenta la seguridad,  y asi tener la información necesaria para evaluar el tercer componente que es la eficiencia. Medida en este caso en su ecuación de riesgo-beneficio. Si la vida fuera racional, que no lo es, uno debiera seguir este camino para poder tomar una decisión individual o colectiva.

Lo que publicaré ahora es francamente aburrido, támpoco fue divertido lo anterior, pero esto es peor ya que publicaré las evidencias más importantes o que más me han impresionado y un muy breve resumen de cada articulo, si es que el título no lo explica por si mismo. He leído más de lo que muchas veces comento y mis preferencias están en los diseños simples con lenguaje simple y estadísticas no forzadas. Así que si ignoro una evidencia frente a otra, es porque simplemente pienso que los estudios que elegí agotan perfectamente el tema.

Disminución de los casos graves, internación y muertes para dos dosis. 

• Efectividad de distintas vacunas para disminuir la internación en Estados Unidos. Moderna el 93%, Pfizer el 88% y Johnson&Johnson un 71%. Entre Marzo y el 15 de Agosto de 2021. Un informe del CDC.

• Efectividad de la vacunación en 13 jurisdicciones en EEUU:

 

 

• La vacuna Sinovac, que no se utiliza en nuestro medio, habia mostrado una eficacia que variaba entre el 51% el 83%, en estudios en Brasil y Turquia respectivamente. Pero en los estudios de efectividad en Chile, sobre 10 millones de personas, superó largamente las previsiones iniciales. Se menciona sobre todo a modo de ejemplo, para ilustrar las diferencias que puede haber entre un estudio de fase III y un estudio de fase IV, o de evidencia en el mundo real. Sobre la efectividad de esta vacuna se volvería a hablar en marzo y abril de 2022, a partir de la ola con la variante ómicron en China.

Un análisis de cómo evoluciona la epidemia longitudinalmente y comparada esta con la aparición de la variante delta, a la vez que se está vacunando, puede ser buena para discernir la efectividad frente a las variantes que fueron dominantes en cada momento. Esto también se hizo. En ese gráfico el CDC muestra también que la efectividad se mantiene aún después de establecerse el predominio de la variante delta a mediados de Junio en Estados Unidos. 

• El número de casos severos de la enfermedad en Israel, era mayor en aquellos que no se habian vacunado a mediados de septiembre en Israel. Este 17% de los elegibles pero no vacunados, acumulaba un porcentaje del 60% de las internaciones.

• La pérdida de efectividad de la vacunación se reportó durante Agosto en un estudio de la Cohorte HEROE-RECOVER, una cohorte de personal de salud que sigue el CDC, en éste caso sobre 4100 personas, en los cuales se ha visto una caida de la efectividad del 90% en diciembre del año pasado a un 66% (IC 26-84). (1) La efectividad en este grupo disminuyó para las infecciones, pero no para los casos graves y muertes.
  
•  La efectividad de la vacuna cayó en el Estado de Nueva York entre Marzo y Julio de este año, pero no mostró que fuera clinicamente ni epidemiologicamente relevante,  para reducir la internación y la mortalidad. Esto es lo que justamente muestra el gráfico con la incidencia de casos en vacunados y en no vacunados. (2) A medida que la vacunación progresa la tasa de internación en vacunados ha disminuido 9,4 veces, y la de número de casos en 5,33, en una serie historica de Mayo a Julio de este año, donde al principio la variante delta apenas daba cuenta del 0,2% de los casos, hasta un escenario donde la variante era responsable de más del 90% de los casos. Hoy esta variante es responsable de casi todos los casos.
  
• En Agosto el BMJ reportó que los nuevos casos en EEUU aparecen más en no vacunados y en personas más jovenes que en otros momentos de la epidemia. Más de un 90% de los casos se deben a la variante delta, y se ha incrementado la internación en UCI en un 33% en algunos estados como Texas. 
• 
  Disminución de la hospitalización. CDC Tracker. Octubre 2021. Doce veces más internaciones en no vacunados. 
  
• A la fecha, en un estudio de casi 7 millones de personas se han encontrado subgrupos en los cuales la tasa de infección tras vacunación parece aún ser más alto que en otros, lo que es relevante a la hora de establecer una dosis de recuerdo. Estos subgrupos parecen ser pacientes con inmunodepresión, los de mayor edad y con peor estado nutricional.
  
• Y ya no voy a mencionar más estadísticas, porque hasta su uso indiscriminado ha sido motivo de quejas en el British Medical Journal. Pero más aun porque la mayoria de quienes hasta aqui llegaron son solo aquellos que ya conocian y confiaban en muchos de estos datos. Y los que los que los van a refutar, son los mismos que no se vacunarian cualquiera fuera la información que se les diera. Ya que el tema excede al simple hecho de acceso a los datos.
  

A mayor edad la efectividad parece disminuir, según estudios sobre diferentes vacunas, aunque seguiria preveniendo en un 69% la internación en mayores de 80 años. Igual sucede en inmunocomprometidos. Frente a la variante delta importa un esquema completo, y luego de doce semanas no seria efectivo para disminuir la diseminación, pero si para protegerse de los efectos más graves de la infección. Un mayor intervalo interdosis parece prolongar el efecto protector.  Estos datos son importantes para el diseño de nuevas estrategias y, sin duda, para la elección de candidatos para una dosis adicional. La evidencia sobre la seguridad y efectividad de una tercera dosis se está acumulando ahora, pero parece cada vez más plausible la necesidad de ella después de 6 meses de aplicada la segunda dosis. 

Para la mayoria de las vacunas existentes (sarampión, tetanos, etc.), se requieren dosis adicionales para mantener la inmunidad en el tiempo. Esto también es esperable para estas vacunas pandémicas. Por lo que la dosis adicional ya no se discute, lo único a resolver es cuando y a quien debe aplicarse. Muchos paises han comenzado con esto, y es esperable que en el futuro el mayor intervalo para estas dosis, sean también una medida de efectividad de una vacuna.

Aunque se ha visto una disminución de la efectividad con el pasar de los meses, no parece ser decisivo aún epidemiológicamente, estudios entre Marzo y Agosto lo siguen confirmando (3).

En esta época no parece ocioso insistir en las diferencias entre eficacia y efectividad. Esta vacunación comenzó con información inédita de alta eficacia para la mayoría de las vacunas. Aunque en la mayoría de los paises se ha visto una correlación entre el aumento de la cobertura vacunal y la disminución de casos, Israel fue una excepción con su última ola de Agosto. 

La causa principal de esa ola, en Israel, difícilmente puedan saberse pero, como todo en medicina, suele tener un origen multifactorial. Podrían haber influido factores tan disímiles como el desvanecimiento de la eficacia (medida por el número de anticuerpos neutralizantes), desventaja del primer jugador (first mover disavantaged), hipercontagiosidad de la variante delta, 37% de su población sin vacunar al comenzar esta ola, corto espacio interdosis (3 semanas) que da lugar a una pérdida de la memoria de células B, menor dosis mRNA (30 µg vs Moderna 100 µg),  levantamiento temprano de medidas de restricción y un 17% de población no elegible para ser vacunada aún.

Es bueno que desde distintos lugares se siga pidiendo mejores vacunas, no solo de estas, sino también de las que ya estabamos utilizando para otras enfermedades, y con menos exigencias. También es bueno que las decisiones se tomen en base a evidencia científica comprobable, que algo se publique no necesariamente significa la mejor evidencia disponible, pero ya lejos estamos del uso empírico de la primer vacuna en 1796, o el uso sin ningún ensayo clínico aleatorizado de la  insulina o la penicilina, todos estos avances afortunados, pero alcanzados por empirismo o serendipia. 

Nota: esto fue escrito en octubre de 2021, tras ello la inmunidad decayó y también apareció una nueva variante. Por lo que sugiero que lea también efectividad de tres dosis frente a la variante ómicron. 

Entradas relacionadas

• Seguridad de las vacunas en esta pandemia
• Dosis adicional o tercera dosis
• Efectividad de una dosis adicional
  
• Estudios clinicos que le importan a la gente
• Inmunidad de rebaño
• Inmunidad en inmunocomprometidos
  
• Inmunidad en adolescentes
• Variante delta y vacunación
  
• Efectividad de las medidas no farmacológicas
  

Referencias

1.  Fowlkes A, Gaglani M, Groover K, et al. Effectiveness of COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Frontline Workers Before and During B.1.617.2 (Delta) Variant Predominance — Eight U.S. Locations, December 2020–August 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:1167-1169. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7034e4

2.  Rosenberg ES, Holtgrave DR, Dorabawila V, et al. New COVID-19 Cases and Hospitalizations Among Adults, by Vaccination Status — New York, May 3–July 25, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:1150-1155. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7034e1

3.  Self WH, Tenforde MW, Rhoads JP, et al. Comparative Effectiveness of Moderna, Pfizer-BioNTech, and Janssen (Johnson & Johnson) Vaccines in Preventing COVID-19 Hospitalizations Among Adults Without Immunocompromising Conditions — United States, March–August 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:1337–1343. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7038e1

4. Postvaccination SARS-CoV-2 infection among healthcare workers: A Systematic Review and meta-analysis. Saurabh Chandan, Shahab R. Khan, Smit Deliwala, Babu P. Mohan, Daryl Ramai, Ojasvini C. Chandan, Antonio Facciorusso. medRxiv 2021.10.04.21264542; doi: https://doi.org/10.1101/2021.10.04.2126454

5. Nordström, Peter and Ballin, Marcel and Nordström, Anna, Effectiveness of Covid-19 Vaccination Against Risk of Symptomatic Infection, Hospitalization, and Death Up to 9 Months: A Swedish Total-Population Cohort Study. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3949410 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3949410 

6. Zoe Grange et al. Characteristics and risk of COVID-19-related death in fully vaccinated people in Scotland. Lancet. https://bityl.co/9NzY

7. Efectividad de las vacunas de Pfizer vs. Moderna en Quatar, a 6 meses son iguales: Protection offered by mRNA-1273 versus BNT162b2 vaccines against SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19 in Qatar. Laith J Abu-Raddad, Hiam Chemaitelly, Houssein H. Ayoub, Patrick J Tang, Mohammad Rubayet Hasan, Peter Coyle, HADI M. YASSINE, Fatiha Benslimane, Hebah A. Al-Khatib, Zaina Al-Kanaani, Einas Al Kuwari, Andrew Jeremijenko, Anvar Hassan Kaleeckal, Ali Nizar Latif, Riyazuddin Mohammad Shaik, Hanan F. Abdul Rahim, Gheyath Nasrallah, Mohamed Ghaith Al Kuwari, Adeel A Butt, Hamad Eid Al Romaihi, Mohamed H. Al-Thani, Abdullatif Al Khal, Roberto Bertollini. medRxiv 2021.11.12.21266250; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.12.21266250 

⇒Estudio de alta calidad y revisión de varios de los anteriores, metanálisis y revisión sistemática. No se encontró diferencia para reducir la infección sintomática en los diferentes ensayos clínicos de fase 3:  Rotshild V, Hirsh-Raccah B, Miskin I, et al. Comparing the clinical efficacy of COVID-19 vaccines: a systematic review and network meta-analysis. Sci Rep. 2021 Nov 23;11(1):22777. doi: 10.1038/s41598-021-02321-z.[Pubmed]

Efectividad en la Administración de Veteranos en períodos de variantes alfa y delta, confirmando lo anterior, en:  Dickerman BA, Gerlovin H, Madenci AL, et al. Comparative effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 vaccines in U.S. veterans. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2115463.[Texto completo]

Enero 2022

Efectividad durante 9 meses (sept.2021) en Carolina del Norte: Lin DY, Gu Y, Wheeler B, Young H, Holloway S, Sunny SK, Moore Z, Zeng D. Effectiveness of Covid-19 Vaccines over a 9-Month Period in North Carolina. N Engl J Med. 2022 Jan 12. doi: 10.1056/NEJMoa2117128. Epub ahead of print. PMID: 35020982. [Pubmed]

Efectividad de 2 vacunas, Moderna vs Pfizer (21% mayor eficacia en infecciones) en: Dickerman BA, Gerlovin H, Madenci AL, Kurgansky KE, Ferolito BR, Figueroa Muñiz MJ, Gagnon DR, Gaziano JM, Cho K, Casas JP, Hernán MA. Comparative Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines in U.S. Veterans. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):105-115. doi: 10.1056/NEJMoa2115463. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34942066; PMCID: PMC8693691. [Pubmed]

Estado de Nueva York, hasta fines de Agosto: 

Rosenberg ES, Dorabawila V, Easton D, Bauer UE, Kumar J, Hoen R, Hoefer D, Wu M, Lutterloh E, Conroy MB, Greene D, Zucker HA. Covid-19 Vaccine Effectiveness in New York State. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):116-127. doi: 10.1056/NEJMoa2116063. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34942067; PMCID: PMC8693697. [Pubmed]

En embarazadas 91% de efectividad para prevenir internaciones, 98% para UCI y 77% para infecciones, en: Stock, S.J., Carruthers, J., Calvert, C. et al. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination rates in pregnant women in Scotland. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01666-2

 

Efectividad de vac. Moderna vs Pfizer en Quatar, incidencia de infección posterior de 0.59 vs 0.84% , respectivamente y que era estadísticamente significativa, en: https://bityl.co/AZjf

 

Efectividad de covaxin (BBV152) en la India sobre 12.237 trabajadores de salud. 44% para infección sintomática y 61% para hospitalización y mortalidad, con variante delta, en: 

Effectiveness of BBV152 vaccine against SARS-CoV-2 infections, hospitalizations, and deaths among healthcare workers in the setting of high delta variant transmission in New Delhi, India. Sumit Malhotra, Kalaivani Mani, Rakesh Lodha, Sameer Bakhshi, Vijay Prakash Mathur, Pooja Gupta, Saurabh Kedia, Jeeva Sankar, Parmeshwar Kumar, Arvind Kumar, Vineet Ahuja, Subrata Sinha, Randeep Guleria, COVID Reinfection AIIMS Consortium. medRxiv 2022.01.22.22269701; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.22.22269701

 

Febrero 2022

 

Este estudio es importante porque muestra un gradiente según el número de dosis para prevenir la hospitalización, en Relative Virulence of SARS-CoV-2 Among Vaccinated and Unvaccinated Individuals Hospitalized with SARS-CoV-2. Alicia Grima, Kiera Murison, Alison Simmons, Ashleigh Tuite, David Fisman medRxiv 2022.02.15.22271016; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.15.22271016

 

Aumentaría la efectividad si se prolonga el intervalo interdosis?  Hall, V.G., Ferreira, V.H., Wood, H. et al. Delayed-interval BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination enhances humoral immunity and induces robust T cell responses. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01126-6

 

Revisiones y metanálisis

 

Zheng C, Shao W, Chen X, Zhang B, Wang G, Zhang W. Real-world effectiveness of COVID-19 vaccines: a literature review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2022 Jan;114:252-260. doi: 10.1016/j.ijid.2021.11.009. Epub 2021 Nov 17. PMID: 34800687; PMCID: PMC8595975.

 

Liu Q, Qin C, Liu M, Liu J. Effectiveness and safety of SARS-CoV-2 vaccine in real-world studies: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty. 2021 Nov 14;10(1):132. doi: 10.1186/s40249-021-00915-3. PMID: 34776011; PMCID: PMC8590867.

 

Febrero 2022

 

Vacunación heteróloga en CABA tras primer dosis de Sptnik V, mayor con vacuna de Moderna y menor con Sinopharm, pero igual con Sputnik y AZ.  Macchia A, Ferrante D, Bouzas MB, et al. Immunogenicity induced by the use of alternative vaccine platforms to deal with vaccine shortages in a low- to middle-income country: Results of two randomized clinical trials. Lancet Reg Health Am. 2022 May;9:100196. doi: 10.1016/j.lana.2022.100196

 

Marzo 2022

 

Aprovechando los datos de más de 241 000 visitas al departamento de emergencias y más de 93 000 hospitalizaciones, este estudio de casos y controles con prueba negativa describe cambios en la efectividad de la vacuna a lo largo del tiempo después de tres regímenes de dosis. Durante el período de predominio de Omicron, la efectividad de la vacuna disminuyó del 87 % durante los primeros 2 meses al 66 % después de 4 a 5 meses en términos de prevención de visitas a urgencias/UC y del 91 % al 78 % en términos de prevención de hospitalización. Compara delta contra ómicron. En: Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, et al. Waning 2-Dose and 3-Dose Effectiveness of mRNA Vaccines Against COVID-19–Associated Emergency Department and Urgent Care Encounters and Hospitalizations Among Adults During Periods of Delta and Omicron Variant Predominance — VISION Network, 10 States, August 2021–January 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:255–263. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7107e2

Winkelman TNA, Rai NK, Bodurtha PJ, et al. Trends in COVID-19 Vaccine Administration and Effectiveness Through October 2021. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e225018. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.5018

El intervalo interdosis puede mejorar la efectividad siendo lo óptimo entre 2 y 3 meses. https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(22)00074-6/fulltext

Sobre las limitaciones de los estudios de efectividad: 

Ioannidis JPA. 

Factors influencing estimated effectiveness of COVID-19 vaccines in non-randomised studies.

BMJ Evidence-Based Medicine Published Online First: 25 March 2022. doi: 10.1136/bmjebm-2021-111901

Ghazy RM, Ashmawy R, Hamdy NA, et al. Efficacy and Effectiveness of SARS-CoV-2 Vaccines: A Systematic Review and Meta-Analysis. Vaccines (Basel). 2022 Feb 23;10(3). pii: vaccines10030350. doi: 10.3390/vaccines10030350

Efectividad entre vacunas ARNm y con vectores adenovirales, este estudio seleccionó arbitrariamente los estudios primarios para la comparación 

Benn, Christine Stabell and Schaltz-Buchholzer, Frederik and Nielsen, Sebastian and Netea, Mihai G. and Netea, Mihai G. and Aaby, Peter, Randomised Clinical Trials of COVID-19 Vaccines: Do Adenovirus-Vector Vaccines Have Beneficial Non-Specific Effects?. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4072489 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4072489

Dos dosis de Sinopharm. Antes del 30 de junio de 2021, efectividad frente a hospitalización 94 a 100% en menores de 60 años y 53% en mayores. Real-world study of the effectiveness of BBIBP-CorV (Sinopharm) COVID-19 vaccine in the Kingdom of Morocco. 

Yaowen Zhang, Jihane Belayachi, Yunkai Yang, Qiang Fu, Lance Rodewald, Hongling Li, Bing Yan, Ying Wang, Yanna Shen, Qian Yang, Weiyun Mu, Rong Tang, Chen Su, Tianfang Xu, Majdouline Obtel, Abdelkader Mhayi, Rachid Razine, Redouane Abouqal, Yuntao Zhang, Xiaoming Yang. medRxiv 2022.04.23.22274112; doi: https://doi.org/10.1101/2022.04.23.22274112

 

Sudáfrica vac. de J&J y Pfizer https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2202061

 

Asghar N, Mumtaz H, Syed AA, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of COVID-19 vaccines; a systematic review. Immunol Med. 2022 May 1:1-13. doi: 10.1080/25785826.2022.2068331. 

Esquema heterólogo entre vacunas ARNm , Moderna es más reactogénica Janssen C, Cachanado M, Ninove L, et al. Immunogenicity and reactogenicity of heterologous and homologous mRNA-1273 and BNT162b2 vaccination: A multicenter non-inferiority randomized trial. EClinicalMedicine. 2022 Jun;48:101444. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101444. Epub 2022 May 12

Mayo 2022

Zeng B, Gao L, Zhou Q, Yu K, Sun F. Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2022 May 23;20(1):200. doi: 10.1186/s12916-022-02397-y. PMID: 35606843; PMCID: PMC9126103.

15 ensayos clínicos con datos de eficacia y efectividad Higdon MM, Wahl B, Jones CB, Rosen JG, Truelove SA, Baidya A, Nande AA, ShamaeiZadeh PA, Walter KK, Feikin DR, Patel MK, Deloria Knoll M, Hill AL. A Systematic Review of Coronavirus Disease 2019 Vaccine Efficacy and Effectiveness Against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection and Disease. Open Forum Infect Dis. 2022 Apr 18;9(6):ofac138. doi: 10.1093/ofid/ofac138. PMID: 35611346; PMCID: PMC9047227.

Sheldrick, Kyle A. MBBS; Meyerowitz-Katz, Gideon MPH; Tucker-Kellogg, Greg PhD Plausibility of Claimed Covid-19 Vaccine Efficacies by Age: A Simulation Study, American Journal of Therapeutics: June 20, 2022 - Volume - Issue - 10.1097/MJT.0000000000001528 doi: 10.1097/MJT.0000000000001528

Au WY, Cheung PP. Effectiveness of heterologous and homologous covid-19 vaccine regimens: living systematic review with network meta-analysis. BMJ. 2022 May 31;377:e069989. doi: 10.1136/bmj-2022-069989. PMID: 35640925.

Efectividad de SinoVac y SinoPharm Fu Y, Zhao J, Wei X, et al. Effectiveness and Cost-Effectiveness of Inactivated Vaccine to Address COVID-19 Pandemic in China: Evidence From Randomized Control Trials and Real-World Studies. Front Public Health. 2022 Jul 19;10:917732. doi: 10.3389/fpubh.2022.917732. 

AstraZéneca a 6 meses Sobieszczyk ME, Maaske J, Falsey AR, et al. Durability of protection and immunogenicity of AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) COVID-19 vaccine over 6 months. J Clin Invest. 2022 Sep 15;132(18):e160565. doi: 10.1172/JCI160565

vacunas aprobadas y no aprobadas Perez Navarro A, Pilkington V, Pepperrell T, et al. Efficacy of Approved Versus Unapproved Vaccines for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection in Randomized Blinded Clinical Trials. Open Forum Infect Dis. 2022 Aug 22;9(9):ofac408. doi: 10.1093/ofid/ofac408. eCollection 2022 Sep.

Marra AR, Kobayashi T, Suzuki H, Alsuhaibani M, Schweizer ML, Diekema DJ, Tofaneto BM, Bariani LM, Auler MA, Salinas JL, Edmond MB, Pinho JRR, Rizzo LV. The long-term effectiveness of coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccines: A systematic literature review and meta-analysis. Antimicrob Steward Healthc Epidemiol. 2022 Feb 14;2(1):e22. doi: 10.1017/ash.2021.261