Eficacia de las vacunas pandemicas en inmunocomprometidos

Era esperable, porque ya habia sucedido con otras vacunas, que se encontrara una disminución de la respuesta en pacientes inmunosuprimidos. En una reciente publicación, se reunió el resultado de 42 estudios clínicos desde el comienzo de la vacunación hasta el mes de Septiembre de 2021 (4).  Allí se reportó que los niveles de anticuerpos protectores, tras una segunda dosis contra Covid-19, se encuentran disminuidos en una gran cantidad de pacientes inmunosuprimidos. En las vacunas pandemicas se está observando una buena correlación entre los niveles de anticuerpos y la probabilidad de infección por SARS-CoV-2. Los más comprometidos para desarrollar inmunidad son los transplantados, seguidos de aquellos que padecen cáncer hematológico, tumores malignos sólidos y enfermedades inflamatorias inmunomediadas (por ejemplo: artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, etc).

Esto confirma lo que habia publicado Lancet, en un estudio donde se comparaba a dos grupos de personas, uno de 600 pacientes de la cohorte de Octave (Observation Cohorte Trial T cells Antibodies and Vaccine Efficacy in SARS-CoV-2, pacientes potencialmente inmunocomprometidos) vs. 231 pacientes de la cohorte Pitch (Protective Immunity from T Cells in Healthcare workers, personas sanas). La importancia de esto radica en que hasta un 2,8% de las personas en paises como Estados Unidos, pueden calificarse como inmunocomprometidos, lo que significaria cerca de 1.2 millones en Argentina, y la presencia de la variante delta ha incrementado el temor de nuevas infecciones, aún en vacunados, en especial en los grupos de pacientes con estas caracteristicas.

Se evaluaron pacientes que no habian sido contemplados en los ensayos clinicos de fase 3, y con enfermedades tales como artritis reumatoidea, artritis psoriatica, vasculitis asociada a anticuerpos (ANCA), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad hepatica, estadios finales de problemas renales que merecen hemodiálisis (con o sin inmunosupresión), tumores malignos sólidos y también hematológicos (leucemia mieloide aguda y mieloma múltiple), asi como transplantados de médula ósea.

La mayor dificultad para generar anticuerpos se observó en pacientes con vasculitis asociada a ANCA (72%), hemodializados inmunosuprimidos (17%) y enfermedad hepática (17%). La mayoria de los pacientes con VA-ANCA estaban medicados con un medicamento inmunosupresor llamado rituximab. También se reporto que hasta en un 40% de los que seroconvirtieron generaron menores anticuerpos que las personas sanas. 

Ya se habia observado esto en pacientes HIV+ que formaron parte de los ensayos clínicos de fase 3. Aunque en estos estudios se menciona a un grupo limitado de enfermedades diariamente se están agregando otras, aunque ya están siendo considerados como elegibles para recibir una dosis adicional por varios gobiernos.

Desde el comienzo de la pandemia hace casi dos años estos pacientes han sido motivo de preocupación y de cuidado, la mayoría de ellos ha estado expuesto a mayores y más prolongadas restricciones a los que ha tenido la población general, por lo cual varios paises han comenzado a brindar una dosis adicional de la vacuna a este colectivo. .

Nueva evidencia sugiere también que en estos pacientes la tasa de aparición de nueva infección (breakthrough) es más alta, lo que demostraria una pérdida de efectividad. Ya en el 2020 se habia visto que la tasa de reinfección en inmunocomprometidos era mayor que en otros grupos. (3)

Y tan importante como eso es que los casos graves también pueden ocurrir más en inmunocomprometidos que en inmunocompetentes. Cayendo la efectividad de un 90% a un 77%, no es tan malo, pero caida al fin (7)

Los pacientes no deben temer a inocularse estas nuevas vacunas, ya que en ningún caso están transportando virus vivos, algo que si debe tenerse en cuenta con la triple viral o MMR, y otras vacunas. Y tampoco se están observando efectos adversos distintos a los de la población general.

Ya antes de comenzar la vacunación se esperaba una respuesta disminuida como sucede con la hepatitis donde la eficacia puede ser muy baja. El porqué es simple, estas enfermedades comprometen el sistema inmunitario, pero además sus respectivos tratamientos muchas veces consisten en dar inmunosupresores, por lo que estos grupos deben extremar sus cuidados no farmacológicos para no contagiarse, algo que también deben hacer con o sin pandemia.

Teniendo en cuenta la evidencia actual en estos pacientes es necesaria la aplicación de una dosis adicional, de cualquiera de las vacunas existentes. Los estudios de seguridad y eficacia en el mundo avalan el uso de esquemas homólogos o heterólogos (combinación de vacunas).

Varios paises europeos y también en Estados Unidos y Canadá, se ha aprobado la aplicación como dosis adicional en inmunodeprimidos, y ya se está implementando. Un comité de la OMS también apoya la idea de dar una dosis adicional a este grupo, entre uno y tres meses luego de haber recibido la segunda dosis y Argentina se ha incorporado a la lista de los paises que aplican la dosis adicional a partir de fines de Octubre, para todos aquellos mayores de tres años de edad, siempre que hayan tenido un intervalo de al menos un mes desde la segunda dosis. 

Otras medidas de cuidado no farmacológico también son necesarias, como mantener la distancia social y mascarilla. Lo es para todos, pero en momentos en que la "desescalada" parece haber olvidado esto, es bueno señalarlo. Tanto para pacientes y cuidadores. 

Referencias

1. Kearns P, Siebert S, Willicombe M, et al. Examining the immunological effects of covid-19 vaccination in patients with conditions potentially leading to diminished immune response capacity. Preprints with the Lancet 2021 [preprint]. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3910058"https://www.thelancet.com/preprints"

2.  Frater J, Ewer KJ, Ogbe A, Pace M, Adele S, Adland E, Alagaratnam J, Aley PK, Ali M, Ansari MA, Bara A, Bittaye M, Broadhead S, Brown A, Brown H, Cappuccini F, Cooney E, Dejnirattisai W, Dold C, Fairhead C, Fok H, Folegatti PM, Fowler J, Gibbs C, Goodman AL, Jenkin D, Jones M, Makinson R, Marchevsky NG, Mujadidi YF, Nguyen H, Parolini L, Petersen C, Plested E, Pollock KM, Ramasamy MN, Rhead S, Robinson H, Robinson N, Rongkard P, Ryan F, Serrano S, Tipoe T, Voysey M, Waters A, Zacharopoulou P, Barnes E, Dunachie S, Goulder P, Klenerman P, Screaton GR, Winston A, Hill AVS, Gilbert SC, Pollard AJ, Fidler S, Fox J, Lambe T; Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 in HIV infection: a single-arm substudy of a phase 2/3 clinical trial. Lancet HIV. 2021 Aug;8(8):e474-e485. doi: 10.1016/S2352-3018(21)00103-X. Epub 2021 Jun 18. PMID: 34153264; PMCID: PMC8213361.

3.  Slezak J, Bruxvoort K, Fischer H, et al. Rate and severity of suspected SARS-Cov2 reinfection in a cohort of PCR-positive COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect. 2021 Jul 28. pii: S1198-743X(21)00422-5. doi: 10.1016/j.cmi.2021.07.030.

4. Efficacy of COVID-19 vaccines in immunocompromised patients: A systematic review and meta-analysis. Ainsley Ryan Yan Bin Lee, Shi Yin Wong, Louis Yi Ann Chai, Soo Chin Lee, Matilda Lee, Mark Dhinesh Muthiah, Sen Hee Tay, Chong Boon Teo, Benjamin Kye Jyn Tan, Yiong Huak Chan, Raghav Sundar, Yu Yang Soon.medRxiv 2021.09.28.21264126; doi: https://doi.org/10.1101/2021.09.28.21264126 

5.  A Retrospective Analysis of COVID-19 mRNA Vaccine Breakthrough Infections - Risk Factors and Vaccine Effectiveness. Cong Liu, Junghwan Lee, Casey Ta, Ali Soroush, James R Rogers, Jae Hyun Kim, Karthik Natarajan, Jason Zucker, Chunhua Weng. medRxiv 2021.10.05.21264583; doi: https://doi.org/10.1101/2021.10.05.21264583

6. Fendler, A., Au, L., Shepherd, S.T.C. et al. Functional antibody and T cell immunity following SARS-CoV-2 infection, including by variants of concern, in patients with cancer: the CAPTURE study. Nat Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00275-9

7.  Embi PJ, Levy ME, Naleway AL, et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19–Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults — Nine States, January–September 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 2 November 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7044e3external icon

VA-ANCA: Vasculitis Asociada a Anticuerpos Anti-Citoplasma del Neutrófilo o ANCA por sus siglas en inglés. Comprende a la Granulomatosis con poliangeítis, Poliangeítis microscópica y Poliangeítis granulomatosa eosinofílica. Todas enfermedades desconocidas para el común de los mortales.  

Actualizado al 5 de Noviembre de 2021

Galmiche S, Luong Nguyen LB, Tartour E, de Lamballerie X, Wittkop L, Loubet P, Launay O. Immunological and clinical efficacy of COVID-19 vaccines in immunocompromised populations: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2021 Oct 28:S1198-743X(21)00566-8. doi: 10.1016/j.cmi.2021.09.036. Epub ahead of print. PMID: 35020589; PMCID: PMC8595936.

Marra AR, Kobayashi T, Suzuki H, Alsuhaibani M, Tofaneto BM, Bariani LM, Auler MA, Salinas JL, Edmond MB, Doll M, Kutner JM, Pinho JRR, Rizzo LV, Miraglia JL, Schweizer ML. Short-term effectiveness of COVID-19 vaccines in immunocompromised patients: A systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2022 Jan 1:S0163-4453(21)00658-7. doi: 10.1016/j.jinf.2021.12.035. Epub ahead of print. PMID: 34982962; PMCID: PMC8720049.

Enero 2022

Los autores de este estudio presentan un análisis de casos y controles de la respuesta a la vacuna en pacientes inmunodeprimidos hematológicos que comparan una cohorte de 99 pacientes con infección previa por SARS-CoV-2 con una cohorte de control de 362 pacientes sin antecedentes de COVID-19. Las probabilidades de mostrar anticuerpos IgG reactivos contra el SARS-CoV-2 detectables (SCoV2-RA) a las 3 semanas después del calendario de vacunación completo (3 dosis) fue del 93 % en aquellos con infección previa por SARS-CoV-2 en comparación con el 78 % en aquellos sin COVID-19 previo. De los 18 pacientes que fueron seronegativos después de dos dosis de la vacuna a pesar de haber tenido COVID-19 anteriormente, el 83 % pudo generar una respuesta serológica 3 semanas después de la vacunación completa.
Los autores concluyen que los pacientes con neoplasias hematológicas y antecedentes de COVID-19 logran altas tasas de detección de SCoV2-R-A después de la vacunación completa, y que una mayor investigación puede ayudar a identificar a los que más necesitan dosis de refuerzo rápidas.

Piñana JLL, Garcia-Sanz R, Martino R, Garcia-Roa M, Martin-Martin GA, Risco-Galvez I, Tormo M, Martinez-Barranco P, Marcos-Corrales S, Calabuig M, Conesa V, Teruel A, Ruiz Perez S, Solano C, Navarro D, Cedillo A, Sureda A. Booster effect after SARS-CoV-2 vaccination in hematological immunocompromised patients with prior COVID-19. Blood Adv. 2021 Dec 21:bloodadvances.2021006326. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006326. Epub ahead of print. PMID: 34905620; PMCID: PMC8674106.

 

Estudios previos han demostrado que las terapias anti-CD20 atenúan la respuesta inmune humoral a las vacunas COVID-19, mientras que la inmunidad celular mediada por linfocitos T se conserva e incluso aumenta. Queda una pregunta importante con respecto a cómo esta respuesta a la vacuna (deterioro de la inmunidad humoral pero celular conservada) se traduce en riesgo de infección. Los autores de este estudio abordaron esta pregunta crítica utilizando datos del registro COVISEP, una gran base de datos francesa de COVID-19 en pacientes con EM o trastorno del espectro de neuromielitis óptica. Al extraer todos los casos de COVID-19 ocurridos desde diciembre de 2020, los autores identificaron a 18 pacientes diagnosticados con COVID-19 luego de la segunda dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2. De estos, 13 fueron tratados con anti-CD20, 4 con fingolimod y 1 con interferón beta. Por lo tanto, el 74 % de los casos posteriores a la vacuna ocurrieron en el contexto de la terapia anti-CD20, en comparación con el 20 % de los casos en personas no vacunadas. Del mismo modo, el 23,5 % de los casos posteriores a la vacuna se produjeron en usuarios de fingolimod, en comparación con el 11,5 % en personas no vacunadas. La gravedad de COVID-19 fue leve en todos los pacientes excepto en 1, que requirió hospitalización en cuidados intensivos sin ventilación mecánica.
Aunque los resultados son preliminares, se produjo un porcentaje mucho mayor de casos de COVID-19 posteriores a la vacunación en el contexto de la terapia anti-CD20, lo que sugiere que la eficacia de la vacuna contra la infección se atenúa en estos pacientes. Los pacientes tratados con fingolimod también estuvieron sobrerrepresentados entre los casos posteriores a la vacuna, aunque en menor medida.

Januel E, De Seze J, Vermersch P, Maillart E, Bourre B, Pique J, Moisset X, Bensa C, Maarouf A, Pelletier J, Vukusic S, Audoin B, Louapre C. Post-vaccine COVID-19 in patients with multiple sclerosis or neuromyelitis optica. Mult Scler. 2021 Dec 21:13524585211049737. doi: 10.1177/13524585211049737. Epub ahead of print. PMID: 34931885. [Pubmed]

Se incluyeron 82 estudios en el metanálisis. El 94% usando vacunas ARNm (20 %) vacunas de vectores virales y 4 (5 %) vacunas de virus completo inactivado. Se evaluó que 63 estudios tenían un riesgo de sesgo bajo y 19 tenían un riesgo de sesgo moderado. 

Después de una dosis de vacuna, la seroconversión fue en un 60% con cánceres hematológicos (razón de riesgo 0,40, intervalo de confianza del 95 % de 0,32 a 0,50, I2 = 80 %; riesgo absoluto 0,29, intervalo de confianza del 95 % de 0,20 a 0,40, I2 = 89 % ),

47% en trastornos inflamatorios inmunomediados (0,53, 0,39 a 0,71, I2 = 89 %; 0,29, 0,11 a 0,58, I2 = 97 %) y 45% en cánceres sólidos (0,55, 0,46 a 0,65, I2 = 78 %; 0,44, 0,36 a 0,53 , I2=84%) en comparación con los controles inmunocompetentes, 

mientras que los receptores de trasplantes de órganos tenían 16 veces menos probabilidades de seroconversión 94% (0,06, 0,04 a 0,09, I2=0%; 0,06, 0,04 a 0,08, I2=0%). 

Después de una segunda dosis, la seroconversión siguió siendo menos probable en los receptores de trasplantes  (0,39, 0,32 a 0,46, I2=92 %; 0,35, 0,26 a 0,46), y solo un tercio logró la seroconversión. La seroconversión fue cada vez más probable en pacientes con cánceres hematológicos (0,63, 0,57 a 0,69, I2=88 %; 0,62, 0,54 a 0,70, I2=90 %), trastornos inflamatorios inmunomediados (0,75, 0,69 a 0,82, I2=92 %; 0,77 , 0,66 a 0,85, I2=93 %) y cánceres sólidos (0,90, 0,88 a 0,93, I2=51 %; 0,89, 0,86 a 0,91, I2=49 %). 

La seroconversión fue similar entre las personas con VIH y los controles inmunocompetentes (1,00, 0,98 a 1,01, I2=0%; 0,97, 0,83 a 1,00, I2=89%). La revisión sistemática de 11 estudios mostró que una tercera dosis de una vacuna de ARNm covid-19 se asoció con la seroconversión entre los no respondedores a la vacuna con cánceres sólidos, cánceres hematológicos y trastornos inflamatorios mediados por el sistema inmunitario, aunque la respuesta fue variable en los receptores de trasplantes y no se estudió adecuadamente en personas con VIH y aquellas que reciben vacunas sin ARNm.

Conclusión Las tasas de seroconversión después de la vacunación contra covid-19 fueron significativamente más bajas en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en receptores de trasplantes de órganos. Una segunda dosis se asoció con una seroconversión consistentemente mejorada en todos los grupos de pacientes, aunque en menor magnitud para los receptores de trasplantes de órganos. Deben realizarse intervenciones dirigidas a pacientes inmunocomprometidos, incluida una tercera dosis (refuerzo).

Lee A R Y B, Wong S Y, Chai L Y A, Lee S C, Lee M X, Muthiah M D et al. Efficacy of covid-19 vaccines in immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis BMJ 2022; 376 :e068632 doi:10.1136/bmj-2021-068632