10 de diciembre de 2021

Es efectiva una dosis adicional?

El avance de la variante delta coincidiendo con la declinación de anticuerpos circulantes, son dos explicaciones que se dan para entender el aumento de infecciones en Israel el pasado Julio, y también la actual ola de infecciones por variante delta en Estados Unidos y Europa, y explican el incremento de infecciones también en Argentina (ver "la nueva ola")

En el incremento de casos, para cada país existen  factores generales (variante delta y declinación de anticuerpos por ej.) y factores locales, ya que en el caso de Israel también pueden haber influido el levantamiento temprano de medidas de cuidados y una  gran cantidad de población no elegible para vacunar en ese momento, entre otras razones. Pero Israel respondió rápidamente y comenzó a aplicar una tercera dosis primero a la población mayor de 60 años y luego a mayores de 12 años.
 
A fines de noviembre de 2021 al menos 107 países, con distintas estrategias, ofrecian a su población una dosis adicional. 

Desde entonces las publicaciones científicas sostienen que la tercera dosis es eficaz pero basada en el incremento de anticuerpos neutralizantes. Aunque ya se podia ver el impacto mirando como bajaban las curvas de incidencias de casos en Israel. Cuatro meses después comienzan a aparecer estudios de efectividad, que nos muestran en la vida real si esos anticuerpos también reducen infecciones, reducen la enfermedad grave y la mortalidad. Todos sospechabamos que sí, pero como siempre, también hay que demostrarlo. 

Por eso no voy a comentar aquí sobre la eficacia para aumentar los anticuerpos, que es en definitiva una variable subrogada o intermedia* (Disease Oriented Evidence) y prefiero las variables que hablan de lo que a la gente y a los médicos nos debieran importar más, como la reducción de infecciones o la mortalidad (Evidencia Orientada a las Personas). Pero agregué alguna referencia para quien le interese (5,7,14).
 
✔ Un estudio en miembros de Clalit Health Services (la mutual de salud más grande de Israel) que tenían 50 años o más y que habían recibido dos dosis de la vacuna Pfizer al menos 5 meses antes. Reunió a 843.208 participantes y mostró una disminución del 90% de la mortalidad entre quienes recibieron la dosis adicional y quienes no. (1) En el gráfico se observa como aumenta la incidencia de la mortalidad en los que no recibieron la tercera dosis (en rojo) vs los que recibieron la dosis adicional (en azul). Esto mismo en Chile estaba mostrando Jorge Pacheco Jara hasta la semana 47. (Gráfico)
 
✔ Entre agosto y el 10 de octubre de 2021 de la base de datos del Ministerio de Salud de Israel sobre 4.696.865 personas de 16 años o más que habían recibido dos dosis de la vacuna de Pfizer al menos 5 meses antes. Se compararon los que habian recibido tres dosis vs los que no habian recibido tres dosis.
Con una dosis adicional la tasa de infección confirmada fue 10 veces menor con tres dosis, y también para enfermedad grave (17,9 veces más baja) y la mortalidad 14,7 más baja. Esto se vió para todas las edades. (2)



✔ Algo parecido ya habia sido publicado por Barda et al, pero en Lancet, sobre la misma base de datos de la mutual israelí Clalit Health Services (3) comparando 728.321 personas en el grupo de dosis adicional y la misma cantidad en los que no recibieron la dosis adicional. 














✔ También se comprobó lo mismo en Inglaterra, con 270 mil personas, para las vacunas de Pfizer y AstraZeneca, que mostraron más de un 93% de efectividad para prevenir la infección (4).
 
✔ Un estudio en la Administración de Veteranos en Estados Unidos evaluó la efectividad de dos vacunas ARNm (Pfizer y Moderna) hasta noviembre de 2021. Se evaluaron personas con un promedio de edad de 72 años y la infección se redujo en un ~50%, concluyéndose que es moderadamente eficaz (10). 
 
✔ Otro estudio poblacional sobre 3 vacunas en la República Checa, en más de 7,5 millones de personas demuestran el desvanecimiento de la inmunidad a los 7 u 8 meses y como esta se recupera para prevenir la infección en los primeros dos meses (16). 
 
✔ Otro estudio israelí, en una cohorte de 41.623 personas con una edad promedio de 82 años residentes, mostró un incremento de la efectividad de un 71% para la infección y del 82% frente a la hospitalización (18)

Datos preliminares para la eficacia de delta y ómicron se pueden leer aqui.

La seguridad de tres dosis frente a dos dosis ya se había comprobado (6). Y no se encontró ninguna diferencia. También se ha encontrado que un grupo de pacientes inmunosuprimidos que no responden adecuadamente a dos dosis  ("poor responders") si lo hacen a una tercera dosis, un hecho que también había visto con la vacuna de la hepatitis B (9). La aplicación de una vacuna ARNm (Moderna) se ha vinculado con mayor inmunogenicidad en aquellos que habian recibido vacunas con vectores virales, pero faltan los estudios de efectividad (12).

Los estudios demuestran que una dosis adicional recupera la efectividad inicial mayor del 90% para reducir la infección frente a la variante delta y en poco más de un 50% para la variante ómicron, y mejora la efectividad para los casos graves y la mortalidad, en relación a dos dosis (95% a 100% según los distintos estudios).

Si la capacidad para disminuir los contagios también se recupera es algo que sabremos en algunos meses. Las actuales vacunas han logrado una adecuada inmunidad celular que les permiten que sean efectivas frente a distintas variantes a través de este tiempo, para casos graves e internaciones. La inmunidad celular parece responder bien a la variante original, pero también a la variante alfa, beta, gama, delta. y mu. Mientras que la inmunidad humoral (los anticuerpos neutralizantes) parecen vincularse a la probabilidad de infecciones, y una dosis adicional recupera esa efectividad. Esto es más relevante en tiempos de alta circulación viral como los que atraviesan Europa y Estados Unidos y que se comienza a ver en Argentina. 

Pero dejar todo en manos de vacunas es abandonar medidas que han resultado efectivas hasta hace muy poco. De hecho la inmunidad que puede obtenerse con las vacunas se magnifica con las medidas habituales de cuidado.

Los gobiernos aun cuando han aprobado una tercera dosis no siguen considerando que sea parte del esquema primario, en el mundo solo parecen haberlo entendido así en Israel, Uruguay y Chile. 

Argentina tiene un 81% de la población con una dosis, 67% con dos dosis, pero solo un 5% de la población con tres dosis. 

Europa tiene un 59% de la población con dos dosis, mucho menos que América del Sur, y tan solo un 11% de su población con tres dosis.

Varios países europeos vieron un drástico incremento del número de dosis adicionales aplicadas al aumentar el número de casos. No al revés. 

Todos coinciden en la necesidad de aplicarla en aquellos que tienen comorbilidades, inmunodeprimidos y mayores de 65 años. Pero resulta también necesaria para todos en tiempos de alta circulación viral, y no podemos esperar que esto ocurra para recién entonces vacunar, una nueva ola con la variante delta es lo que está comenzando a ocurrir, y el impacto de esa ola tendrá que ver con esta dosis adicional y las medidas de cuidado que se implementan. 

Finalmente datos de efectividad frente a la variante ómicron han confirmado que tres dosis eran necesarias para reducir en 5 veces la carga viral en comparación con no vacunados, y que recuperaba la efectividad para la infección sintomática a un 50%, que se había perdido con dos dosis. 

Con dos dosis nos podemos encontrar como la imágen de la izquierda (pocas enfermedades graves, pocas muertes pero muchas infecciones) en el gráfico siguiente 👇 y lo deseable es moverse hacia la derecha (pocas enfermedades graves, pocas muertes y pocas infecciones)

Aplicarse una dosis adicional evitaria una gran cantidad de infecciones y reinfecciones. Mientras que una dosis no protege contra la enfermedad grave con la variante delta. La inmunidad natural, por sí sola, tampoco parece brindar una ventaja. 

Que todavia no podamos responder cuanto durará esta inmunidad no es argumento para no aplicar una dosis adicional, tampoco lo sabiamos cuando nos aplicamos la primer dosis. Y es cada vez más cierto que necesitamos mejores vacunas, que la inmunidad dure más y para variantes conocidas y por venir, aun si ómicron no hubiera aparecido. Todos estamos cansados y más dosis implican menos cumplimiento y supongo que no necesitamos un estudio para eso.

Referencias

1. Arbel R, Hammerman A, Sergienko R, Friger M, Peretz A, Netzer D, Yaron S. BNT162b2 Vaccine Booster and Mortality Due to Covid-19. N Engl J Med. 2021 Dec 8. doi: 10.1056/NEJMoa2115624. Epub ahead of print. PMID: 34879190.

2.   Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, et al. Protection against Covid-19 by BNT162b2 Booster across Age Groups. N Engl J Med. 2021 Dec 8. doi: 10.1056/NEJMoa2115926. Epub ahead of print. PMID: 34879188.

3.  Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS, Reis BY, Balicer RD. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet. 2021 Oct 29;398(10316):2093–100. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02249-2. Epub ahead of print. PMID: 34756184; PMCID: PMC8555967.

4. Effectiveness of BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) COVID-19 booster vaccine against covid-19 related symptoms in England: test negative case-control study. Nick Andrews, Julia Stowe, Freja Kirsebom, Charlotte Gower, Mary Ramsay, Jamie Lopez Bernal. medRxiv 2021.11.15.21266341; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.15.21266341

5. La dosis adicional produce más anticuerpos que dos dosis y también que la inmunidad híbrida (vacuna más infección) en:  Antibody titers before and after booster doses of SARS-CoV-2 mRNA vaccines in healthy adults. Alexis R. Demonbreun, Amelia Sancilio, Lauren A. Vaught, Nina L. Reiser, Lorenzo Pesce, Elizabeth M. McNally, Thomas W. McDade. medRxiv 2021.11.19.21266555; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.19.21266555

6. Seguridad de tercera dosis: Three doses of COVID-19 mRNA vaccination are safe based on adverse events reported in electronic health records. Michiel J.M. Niesen, Colin Pawlowski, John C O'Horo, Doug W Challener, Eli Silvert, Greg Donadio, Patrick J Lenehan, Abinash Virk, Melanie D. Swift, Leigh Speicher, Holly L. Geyer, John Halamka, Aiveliagaram J Venkatakrishnan, Venky Soundararajan, Andrew D. Badley. medRxiv 2021.11.05.21265961; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.05.21265961  
 
7. Aumento de anticuerpos con tercera dosis de Sinovac en Chile: A booster dose of an inactivated vaccine increases neutralizing antibodies and T cell responses against SARS-CoV-2. Bárbara M Schultz, Felipe Melo-González, Luisa F Duarte, Nicolás MS Gálvez, Gaspar A Pacheco, et al. medRxiv 2021.11.16.21266350; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.16.21266350
 
8. Efectividad de 2 dosis vs 3 dosis en una cohorte de 10.000 personas en Inglaterra: Effectiveness of BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) COVID-19 booster vaccine against covid-19 related symptoms in England: test negative case-control study. Nick Andrews, Julia Stowe, Freja Kirsebom, Charlotte Gower, Mary Ramsay, Jamie Lopez Bernal medRxiv 2021.11.15.21266341; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.15.21266341
 
9. Third COVID-19 Vaccine Dose Boosts Neutralising Antibodies in Poor Responders
Douglas Lake, Alexa J Roeder, Maria J Gonzalez-Moa, Megan Koehler, Erin Kaleta, Paniz Jasbi, John Vanderhoof, Davis Mckechnie, Jack Forman, Baylee Edwards, Alim Seit-Nebi, Sergei Svarovsky. medRxiv 2021.11.30.21266716; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.30.21266716
 
10. Administración de Veteranos en: Effectiveness of a third dose of BNT162b2 or mRNA-1273 vaccine for preventing post-vaccination COVID-19 infection: an observational study.Aditya Sharma, Gina Oda, Mark Holodniy. medRxiv 2021.11.29.21266777; doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.29.21266777
 
11. Mbaeyi S, Oliver SE, Collins JP, Godfrey M, Goswami ND, Hadler SC, Jones J, Moline H, Moulia D, Reddy S, Schmit K, Wallace M, Chamberland M, Campos-Outcalt D, Morgan RL, Bell BP, Brooks O, Kotton C, Talbot HK, Lee G, Daley MF, Dooling K. The Advisory Committee on Immunization Practices' Interim Recommendations for Additional Primary and Booster Doses of COVID-19 Vaccines - United States, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021 Nov 5;70(44):1545-1552. doi: 10.15585/mmwr.mm7044e2. PMID: 34735422; PMCID: PMC8568093. [Pubmed]

12. Mahase E. Covid-19: Antibody boost after third dose varies greatly by vaccine, study finds BMJ 2021; 375 :n3011 doi:10.1136/bmj.n3011 [Texto completo]
 
13.  Hayawi K, Shahriar S, Serhani MA, Alashwal H, Masud MM. Vaccine versus Variants (3Vs): Are the COVID-19 Vaccines Effective against the Variants? A Systematic Review. Vaccines (Basel). 2021 Nov 10;9(11):1305. doi: 10.3390/vaccines9111305. PMID: 34835238; PMCID: PMC8622454. [Pubmed] 
 
14. Inmunogenecidad y seguridad de tercera dosis de CoronaVac: Assawasaksakul T, Sathitratanacheewin S, Vichaiwattana P, Wanlapakorn N, Poovorawan Y, Kittanamongkolchai W. Immunogenicity, safety and reactogenicity of a heterogeneous booster following the CoronaVac inactivated SARS-CoV-2 vaccine in patients with SLE: a case series. RMD Open. 2021 Dec;7(3):e002019. doi: 10.1136/rmdopen-2021-002019. PMID: 34862313; PMCID: PMC8646968.
 
15. Inmunogenecidad y seguridad de CoronaVac, booster, fase 2. Gang Zeng.  https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00681-2/fulltext#articleInformation
 
16.  Un estudio poblacional sobre más de 7,5 millones de personas en República Checa que demuestra que tres dosis devuelven la eficacia original para prevenir la infección en los dos primeros meses. En:Real-life protection provided by vaccination, booster doses and previous infection against covid-19 infection, hospitalisation or death over time in the Czech Republic: a whole country retrospective view. Ludek Berec, Martin Smid, Lenka Pribylova, Ondrej Majek, Tomas Pavlik, Jiri Jarkovsky, Milan Zajicek, Jakub Weiner, Tamara Barusova, Jan Trnka medRxiv 2021.12.10.21267590; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.10.21267590
 
17. Efectividad del 88% para prevenir infección, con tres dosis en Puerto Rico (vac. J&J, Pfizer y Moderna), en: Effectiveness of different booster regimens for preventing infection and adverse outcomes in Puerto Rico. Rafael A Irizarry, Monica M Robles Fontan medRxiv 2021.12.19.21268070; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.19.21268070
 
18.  Muhsen K, Maimon N, Mizrahi A, Varticovschi B, Bodenheimer O, Gelbshtein U, Grotto I, Cohen D, Dagan R. Effects of BNT162b2 Covid-19 Vaccine Booster in Long-Term Care Facilities in Israel. N Engl J Med. 2021 Dec 22. doi: 10.1056/NEJMc2117385. Epub ahead of print. PMID: 34936758. [Pubmed]
 
Chile 13 de diciembre 2021
 
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* Los anticuerpos neutralizantes han resultado ser una variable intermedia o subrogada muy buena para medir la eficacia, pero debemos preferir mediciones directas de la misma cuando estas existen. No sabemos cuán eficaces pueden ser para valorar la eficacia cuando se hacen in vitro, como es posible leer para la variante ómicron en estos dias. 
 
Enero 2022
 
Efectividad del 93% para reducir infección en Israel:  Spitzer A, Angel Y, Marudi O, et al. Association of a Third Dose of BNT162b2 Vaccine With Incidence of SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Workers in Israel. JAMA. Published online January 10, 2022. doi:10.1001/jama.2021.23641
 
Febrero 2022
 
Efectividad en Suecia con vacunación heteróloga. En mujeres y jóvenes el desvanecimiento fue menor a los 9 meses.  En: Nordström P, Ballin M, Nordström A. Risk of infection, hospitalisation, and death up to 9 months after a second dose of COVID-19 vaccine: a retrospective, total population cohort study in Sweden. Lancet. 2022 Feb 4:S0140-6736(22)00089-7. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00089-7. Epub ahead of print. PMID: 35131043; PMCID: PMC8816388.

Abril

En Chile:Alrededor del 47% recibió la vacuna Oxford AstraZeneca como un refuerzo, mientras que alrededor del 49 % recibió la vacuna Pfizer BioNTech y poco menos del 5 % recibió el refuerzo CoronaVac. prevenir el covid-19 sintomático fue más alta para el refuerzo de Pfizer 96,5 % (intervalo de confianza del 95 % 96,2 a 96,7), seguido del refuerzo de AstraZeneca 93,2 % (IC del 95 % 92,9 a 93,6), y luego CoronaVac 78,8% (IC 95% 76,8 a 80,6). Para los ingresos hospitalarios relacionados con covid-19, el ingreso en cuidados intensivos y la muerte, el estudio encontró que la efectividad ajustada de la vacuna para el refuerzo de AstraZeneca fue del 97,7 % (IC del 95 %: 97,3 a 98,0), 98,9 % (IC del 95 %: 98,5 a 99,2) , y 98,1 % (IC del 95 %: 97,3 a 98,6), respectivamente. Para Pfizer, la efectividad fue del 96,1 % (95 % IC 95,3 a 96,9), 96,2 % (95 % IC 94,6 a 97,3) y 96,8 % (95 % IC 93,9 a 98,3), y para el refuerzo CoronaVac fue del 86,3 % (95 % IC 83,7 a 88,5), 92,2% (95% IC 88,7 a 94,6) y 86,7% (95% IC 80,5 a 91,0). 
  1. Jara A, 
  2. Undurraga EA, 
  3. Zubizarreta JR, 
  4. et al
. Effectiveness of homologous and heterologous booster doses for an inactivated SARS-CoV-2 vaccine: a large-scale prospective cohort study. Lancet Glob Health 23 April 2022. www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(22)00112-7/fulltext
 Mahase E. Covid-19: Mix and match booster vaccination approach offers best protection, study reports BMJ 2022; 377 :o1052 doi:10.1136/bmj.o1052

Anticuerpos con dosis adicional  Effects of boosted mRNA and adenoviral-vectored vaccines on immune responses to omicron BA.1 and BA.2 following the heterologous CoronaVac/AZD1222 vaccination. 
Nungruthai Suntronwong, Sitthichai Kanokudom, Chompoonut Auphimai, Suvichada Assawakosri, Thanunrat Thongmee, Preeyaporn Vichaiwattana, Thaneeya Duangchinda, Warangkana Chantima, Pattarakul Pakchotanon, Jira Chansaenroj, Jiratchaya Puenpa, Pornjarim Nilyanimit, Donchida Srimuan, Thaksaporn Thatsanatorn, Natthinee Sudhinaraset, Nasamon Wanlapakorn, yong Poovorawan. medRxiv 2022.04.25.22274294; doi: https://doi.org/10.1101/2022.04.25.22274294
 
 La efectividad de una dosis adicional de la vacuna de AstraZenea es igual a la de la vacuna de Pfizer. Effectiveness of ChAdOx1-S COVID-19 Booster Vaccination against the Omicron and Delta variants in England. Freja Kirsebom, Nick Andrews, Ruchira Sachdeva, Julia Stowe, Mary Ramsay, Jamie Lopez Bernal. medRxiv 2022.04.29.22274483; doi: https://doi.org/10.1101/2022.04.29.22274483

Costo efectividad mRNA-based COVID-19 booster vaccination is highly effective and cost-effective in Australia. Rui Li, Hanting Liu, Christopher K Fairley, Jason J Ong, Yuming Guo, Zhuoru Zou, Li Xie, Guihua Zhuang, Yan Li, Mingwang Shen, Lei Zhang. medRxiv 2022.05.08.22274797; doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.08.22274797

Link-Gelles R, Levy ME, Gaglani M, et al. Effectiveness of 2, 3, and 4 COVID-19 mRNA Vaccine Doses Among Immunocompetent Adults During Periods when SARS-CoV-2 Omicron BA.1 and BA.2/BA.2.12.1 Sublineages Predominated — VISION Network, 10 States, December 2021–June 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 15 July 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7129e1

Frente a BA.4 y BA.5 
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