Estudio MOVe-OUT: molnupiravir

Se necesitan tratamientos para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad por SARS-CoV-2, para ellos se postula también el molnupiravir, un profármaco antiviral que también ha sido probado contra influenza. Junto con otros como sotrovimab, paxlovid y fluvoxamina, por nombrar algunos, es calificado como un medicamento prometedor para disminuir la progresión de la infección hacia una enfermedad grave.

El molnupiravir es ya un tratamiento aceptado en países como Reino Unido, Estados Unidos o México, y en Argentina fue aprobada por una provincia (Catamarca) previa aceptación de consentimiento informado, aunque no conozco la validez del decreto ya que los medicamentos deben ser aprobados por la ANMAT.

Este estudio está hecho en pacientes no vacunados, como la mayoría de los estudios para tratamientos de Covid, ya que la vacunación puede reducir los síntomas de enfermedad y acelerar la depuración del virus en vías aéreas, por lo que puede actuar como ser un factor confusor en estos estudios. Los resultados intermedios resultaron ampliamente favorables y por ello se generó gran expectativa para esperar los resultados finales. Así como MOVe-OUT es un estudio que continuará reportando resultados en pacientes ambulatorios (por eso es OUT), existe otro estudio paralelo para pacientes internados (MOVe-IN). Vale decir que la mayoría de los estudios terminados antes de tiempo, o que se reportan los resultados antes de tiempo, existe un sesgo donde los datos suelen beneficiar al tratamiento según una publicación de Bassler, Briel, Montori et al (2 y 7).  

Estudio MOVe-OUT:  de fase 3, doble ciego, randomizado y controlado. Financiado por Merck Sharp y Dohme.

Población: pacientes adultos ambulatorios con Covid-19 leve o moderado, con al menos una co-morbilidad y no vacunados. El 73% de los pacientes tenian obsesidad, un 17% mayor de 60 años y un 16% diabéticos. Se excluyeron del estudio a aquellos con necesidad de internación en las 48 hs siguientes, pacientes con insuficiencia renal, embarazadas, mujeres sin uso de anticonceptivos durante el período del estudio, neutropénicos severos, pacientes con neutropenia y vacunados contra Covid-19.

Intervención: 800 mg de molnupiravir a 716 pacientes comparado vs placebo (en realidad cuidados habituales, como antitérmicos) a 717 pacientes, dos veces por día, durante 5 días. Asignación aleatoria. El análisis se hizo por intención de tratar.

Los resultados intermedios arrojaron una disminución de la internación del 50%, pero a los 29 días se encontró que 48 de 709 (6.8%) pacientes con molnupiravir habían sido internados contra 68 de 699 (9.7%) en el grupo placebo. Una muerte fue reportada en el grupo de tratamiento y 9 en el grupo placebo.

Los efectos adversos fueron encontrados hasta en un 30% de los que recibieron el tratamiento y en un 33% de quienes recibieron placebo. 

En el gráfico se muestra una curva de Kaplan-Meier con los resultados del estudio y sus respectivos intervalos de confianza (Hazard Ratio, 0.69; 95% CI, 0.48 a 1.01). Estos resultados indican el riesgo absoluto de disminución de la internación fue de 2,96%, con un NNT de 34 (IC 17 a 2443) (calculadora EVALMED).

Los resultados de los análisis de subgrupos coincidieron en gran medida con estos resultados generales; en algunos subgrupos, como los pacientes con evidencia de infección previa por SARS-CoV-2, aquellos con una carga viral inicial baja y aquellos con diabetes, la estimación puntual de la diferencia favoreció al placebo. 

Solo en el grupo de obesidad y cuando se administró luego de los 3 días parece existir una ventaja significativa para el grupo que recibió el tratamiento.

Este análisis debe tomarse con precaución ya que tiene muy pocos pacientes en cada grupo, por lo que los intervalos de confianza pueden ser bastante amplios.   

 Conclusión

Este estudio halló una ventaja del 31% de Molnupiravir frente a placebo, pero esa disminución no es significativa estadísticamente (P= 0,044) ni clínicamente ya que el intervalo de confianza atraviesa el umbral de indiferencia. Por lo que según este estudio el molnupiravir no parece mejor que el placebo. Seguramente se harán mejores estudios. La veracidad de la evidencia es moderada, por imprecisión, por lo que debieran realizarse más estudios antes de realizar una  recomendación, a favor o en contra, para este fármaco. 

Estudios con mayor cantidad de pacientes que permitan realizar análisis de subgrupos con mayor potencia que la realizada aquí seguramente aclararán el tema, se pudieron detectar al menos 3 estudios activos para este medicamento (Clinical Trials), aunque también se están desarrollando estudios en la India.

Referencias

1. Artículo en el New England: Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al. MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2021 Dec 16. doi: 10.1056/NEJMoa2116044. Epub ahead of print. PMID: 34914868. [Texto completo]. 

2. Sesgo que beneficia al tratamiento por terminar antes los estudios: Bassler D, Briel M, Montori VM, et al. Stopping Randomized Trials Early for Benefit and Estimation of Treatment Effects: Systematic Review and Meta-regression Analysis. JAMA. 2010;303(12):1180–1187. doi:10.1001/jama.2010.310 [Pubmed]

3.  Estudio de fase 2-3, con 302 pacientes, que mostró mayor beneficio vs placebo. La mayor ventaja se observó en mayores de 60 años (3.6% vs. 21.4%), los que mayor riesgo de enfermedad tenían y aquellos donde el tratamiento comenzó 5 días antes del comienzo de los síntomas  (3.7% vs. 11.8%). Y Caraco, GE Crofoot, PA Moncada, et al. Phase 2/3 trial of molnupiravir for treatment of Covid-19 in nonhospitalized adults. NEJM Evid. DOI: 10.1056/EVIDoa2100043. [PDF]

4. Actualización de tratamientos OPS. Diciembre 2021.

5. Aprobación por la FDA, en Diciembre de 2021.

6. Extance A. Covid-19: What is the evidence for the antiviral molnupiravir? BMJ 2022; 377 :o926 doi:10.1136/bmj.o926

7. El mismo estudio que el 2, pero con 96 revisiones sistemáticas y con menos autores publicado en otra revista 3 años antes:  Bassler D, Ferreira-Gonzalez I, Briel M, Cook DJ, Devereaux PJ, Heels-Ansdell D, Kirpalani H, Meade MO, Montori VM, Rozenberg A, Schünemann HJ, Guyatt GH. Systematic reviewers neglect bias that results from trials stopped early for benefit. J Clin Epidemiol. 2007 Sep;60(9):869-73. doi: 10.1016/j.jclinepi.2006.12.006. Epub 2007 Apr 11.

8. Hayashi K. Molnupiravir might be dangerous without clarification of its indications BMJ 2022; 377 :o1030 doi:10.1136/bmj.o1030

9. Matthew G. Johnson, Amy Puenpatom, Pablo Andrés Moncada, et al; Effect of Molnupiravir on Biomarkers, Respiratory Interventions, and Medical Services in COVID-19: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. [Epub 7 June 2022]. doi:10.7326/M22-0729

10. Un gran ensayo con 25 mil participantes https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4237902

11. Estudio PANORAMIC Butler CC, Hobbs FDR, Gbinigie OA, Rahman NM, Hayward G, Richards DB, Dorward J, Lowe DM, Standing JF, Breuer J, Khoo S, Petrou S, Hood K, Nguyen-Van-Tam JS, Patel MG, Saville BR, Marion J, Ogburn E, Allen J, Rutter H, Francis N, Thomas NPB, Evans P, Dobson M, Madden TA, Holmes J, Harris V, Png ME, Lown M, van Hecke O, Detry MA, Saunders CT, Fitzgerald M, Berry NS, Mwandigha L, Galal U, Mort S, Jani BD, Hart ND, Ahmed H, Butler D, McKenna M, Chalk J, Lavallee L, Hadley E, Cureton L, Benysek M, Andersson M, Coates M, Barrett S, Bateman C, Davies JC, Raymundo-Wood I, Ustianowski A, Carson-Stevens A, Yu LM, Little P; PANORAMIC Trial Collaborative Group. Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial. Lancet. 2022 Dec 22:S0140-6736(22)02597-1. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02597-1. 

Imágen: Shusaku Takoka, en "El nacimiento de Mac Donald", artista gráfico japonés, sus obras se destacan por lo irreverente, y para algunos una denuncia a la sociedad de consumo actual. Mezcla arte con cultura hipster, ya se ha transformado un símbolo de esta época. 

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