Metanalisis e Ivermectina I

La Ivermectina es un agente antiparasitario, usado en humanos y animales, que también inhibe la replicación viral in vitro. Motivo este por el cual en Marzo de 2020 investigadores australianos postularon que podria ser eficaz  y seguro para el tratamiento en pacientes con Covid-19. Su uso fue y es aun motivo de controversias desde hace 20 meses y alentado hasta por su recomendación en algunas guias clínicas. Aun cuando existen vacunas efectivas para prevenir casos graves y la mortalidad, muchos pacientes adquieren la enfermedad, y disminuir la progresión hacia formas graves sigue siendo un objetivo del tratamiento. Para ello se han postulado hasta 45 tratamientos, algunos de ellos aprobados o listo a aprobarse por las autoridades. La ivermectina es un tratamiento conocido, y accesible económicamente. De ahí la relevancia de conocer si este medicamento es eficaz y seguro en Covid-19.

Diferentes grupos que han evaluado la evidencia sobre ivermectina para COVID-19 han llegado a conclusiones muy diferentes, lo cual suele ocurrir cuando los estudios son de baja calidad o difíciles de interpretar. La recomendación en contra de su uso fuera de ensayos aleatorizados, emitida por la Organización Mundial de la Salud el 31 de marzo de 2021, reflejaba la incertidumbre que existía en torno al medicamento.

¿Porqué necesitamos revisiones sistemáticas y metanálisis?

 

- Para aclarar el resultado de publicaciones que son contradictorias. Al ser el metanálisis una síntesis cuantitativa de las investigaciones previas (estudios primarios) permite ver una estimación combinada del efecto.

- Porque permite evaluar la heterogenidad de la evidencia. La heterogeneidad puede ser clínica (por diferencia entre los tipos de pacientes, tratamientos o resultados evaluados), metodológica (por el diseño de los estudios primarios y el control de sesgos en cada uno de ellos) o estadística. Cuanto más cerca del 100% más heterogéneo es el resultado y más comprometidos están, por lo que se piensa que es mejor hacer solo una estimación cualitativa de los resultados. No es que sea inútil porque también puede servir para nuevas hipótesis, o bien postular nuevos diseños de calidad.

- Y en el caso de Ivermectina porque aun no hay tratamientos disponibles para el Covid-19. Y aun cuando existen algunos tratamientos prometedores como el Molnupiravir (Merck) o el Paxlovid (Pfizer) precios de 700 dolares son inaccesibles en Argentina.

Esta publicación es una revisión bibliográfica de las revisiones sistemáticas y/o metanálisis que se publicaron durante este año con algunos comentarios breves sobre las mismas. También se mencionan algunos estudios que fueron retractados. Una búsqueda en MEDLINE, con los términos Covid-19 + Ivermectin, fue hecha el 28 de noviembre de 2021, arrojando 324 estudios. Sobre ella usé dos filtros que tiene la base de datos, uno para revisiones sistemáticas que son 21, y otro para los metanálisis que arrojó 11 estudios, de los cuales 9 tenían que ver con lo que estaba buscando. Hay otras plataformas como L.OVE donde se encuentran 361 estudios y 40 revisiones sistemáticas. Sabiendo que no todos los preprints (un tipo de publicaciones de acceso libre, que no tiene revisión por pares) aparecen en MEDLINE, hice una búsqueda rápida de metanálisis de ivermectina en MedRxiv, y encontré 77 resultados, aunque no todos son son metanálisis, ni se vinculan exclusivamente a Covid-19.
La misma búsqueda en Tripdatabase arrojó 3 revisiones sistemáticas y 6 estudios secundarios, aunque no todos se relacionaban con Covid-19.  Y también en la base de datos de Epistemonikos, donde hay 301 estudios primarios y 55 revisiones sistemáticas. Desde el menú de esta página se puede acceder a todas estos buscadores. Pero en definitiva la búsqueda inicial con MEDLINE, complementada con MedRxiv (se pronuncia "medarchiv") resultó más que suficiente.

Seis estudios no encontraron resultados beneficiosos:
 
1. La revisión sistemática de Cochrane reunió evidencias hasta mayo de 2021 y fue publicada en Julio e incluyó 1678 personas. Comparó a la Ivermectina contra no tratamiento, medidas habituales (standard of care), placebo, y otros tratamientos postulados para Covid-19, ya sea en pacientes ambulatorios o en internación. Obviamente por ser de Cochrane, se utilizó la metodología PRISMA para la búsqueda y análisis. Las co-intervenciones fueron las mismas en los dos brazos de estudio, y se excluyeron las intervenciones farmacológicas de no probada eficacia.  Los resultados evaluados fueron: mortalidad, empeoramiento de los sintomas, internaciones, efectos adversos, calidad de vida, desaparición de la carga viral y prevención de la infección. No se reportó ningúna eficacia en ninguna de las variables estudiadas (mortalidad, mejoria, internación, calidad de vida) para la comparación del tratamiento comparado contra placebo o cuidados habituales, pacientes ambulatorios, o no tratamiento para prevenir la infección. Los autores concluyen que basada en la baja o muy baja evidencia en la mayoria de los estudios encontrados sobre seguridad o eficacia, no es posible determinar la eficacia y la seguridad de este tratamiento. No se incluyeron 38 estudios clínicos y un estudio no fue incluido por haber sido retractado dos semanas antes de la publicación (Elgazzar et al, recuerde el nombre). También se identificaron 31 estudios que no se habían publicado al momento de la investigación. Por la metodología y también por el prestigio que tiene Colaboración Cochrane, es altamente citada. Aunque se debe aplicar "el principio de no autoridad" en la ciencia todos sabemos que este no se aplica siempre.

2. Revisión sistemática y metanálisis de Yuani Roman et al. Publicado en junio. Analizó 10 estudios con 1173 personas. Los estudios eran de baja y muy baja calidad, y no encontró ningún beneficio para el tratamiento. La heterogenidad de los estudios (se mide por el I²) era muy baja.

 

3. Un estudio de Deng et al publicado en septiembre. Analizó 14 ensayos clínicos controlados, y la mortalidad fue medida en 2196 personas. Existia homogeneidad en la mayoría de los estudios. El estudio en forma explícita no incluye estudios retractados, haciendo mención a Elgazzar. Tampoco encontró beneficios para los distintos efectos estudiados.
 
4. Metanálisis de Andrew Hill. Publicado en Julio, estudió 23 ensayos clínicos con 3349 pacientes. Encontró un efecto sobre la sobrevida no significativo (Riesgo Relativo de 0.90; 95% CI, 0.57 a 1.42). La misma revista anunció en agosto que el estudio de Elgazzar estaba incluido. 

5. Revisión sistemática y metanálisis de Zein et al. Publicada en Julio-Agosto de 2021, incluyó 9 ensayos clínicos con 1788 pacientes. La ivermectina se asoció con una disminución de la mortalidad pero que no se vió en el análisis por subgrupos. El beneficio de la ivermectina y la mortalidad se redujo con la hipertensión pero no fue influenciado por la edad. Este estudio también incorporó al estudio de Elgazzar.

6. Y finalmente una revisión sistemática y metanálisis de Castañeda-Sabogal, publicada en un preprint en Enero de 2021, que agrupó 12 estudios e incluyó 7412 personas. Posteriormente los estudios fueron sumados a otros metanálisis. Este estudio se encontró buscando en MedRxiv.
 
 

Tres estudios encontraron beneficios con Ivermectina:
 

7. La revisión sistemática y metanálisis de Bryant et al, es el más mencionado por los que promueven este tratamiento. Los estudios primarios son de baja a muy baja calidad y también suelen evaluar dosis diferentes con distintas comparaciones (en esto no es diferente a aquellos en que los resultados no muestran beneficios). La mayoría de los resultados son intermedios (carga viral o clearence viral por ejemplo, que son evidencias orientadas a la fisiopatologia, o "disease oriented evidence"), no consistente con los resultados. El estudio incluyó 21 ensayos clínicos controlados y 3 "cuasi-ensayos clínicos controlados" (sic), seleccionados con la metodologia Cochrane, con un total de 2438 personas. Se encontró una reducción de la mortalidad del 62% (con intervalos de confianza entre 81% y 27%) y la heterogeneidad del estudio fue moderada.
 
8.  Un estudio de Siemieniuk et al. Publicado en 2020 pero actualizado en abril de 2021, en el BMJ, estudió varios tratamientos y encontró para Ivermectina una disminución de la mortalidad. Incluia también el estudio de Elgazzar. Ya no es un estudio relevante para el tema.
 
9. Un metanálisis de Kow et al, publicado en marzo y que incluyó 6 ensayos controlados aleatorizados con un total de 658 pacientes que fueron aleatorizados para recibir ivermectina y 597 pacientes aleatorizados en el grupo de control que no recibieron ivermectina. De seis ensayos, cuatro tuvieron un alto riesgo de sesgo en general. El efecto estimado de la ivermectina indicó beneficios en la mortalidad (OR = 0,21; intervalo de confianza del 95%: 0,11-0,42, con 1255 pacientes). También incluyó el estudio de Elgazzar.
 
Estudios retractados

Algo inédito, al menos para mi, fue la cantidad de estudios primarios que se retractaron. En total 5, que dió lugar a que en un estudio, el de Hill, se expresara la preocupación por el mismo. El listado actualizado para este fármaco se puede ver en una base de datos (Retraction Watch).
Un estudio de Ali Samaha, Líbano, publicado en Viruses (10), fue retractado el 26 de octubre, oficialmente por errores estadísticos, ya que los datos de 11 pacientes se repetían, lo que sugería que en el ensayo participaron menos personas que las declaradas. Según los autores del estudio, los datos habrían sido manipulados o ingresados por error en el archivo final.

Otro estudio retractado en Julio 2021, es un estudio egipcio de Elgazzar, publicado por una plataforma pre-print "Research Square", denunciado inicialmente por plagiarismo, y se encontró también nombres de personas fallecidas antes del comienzo del estudio : Elgazzar A, Hany B, Youssef S et al. Efficacy and safety of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. 2020. doi:10.21203/rs.3.rs-100956/v3. El estudio aportaba 400 pacientes. Dos estudios de los revisados, la revisión de Cochrane y el metanálisis de Deng, lo que excluyeron explicitamente de sus revisiones.

Dos estudios de Amid N Patel. Ivermectin in Covid-19 related critical illness. Publicado en abril de 2020 y retirado en enero de 2021. No se conocen las razones. Tampoco aparece citado en ninguno de los metanálisis publicados este año. Y otro más importante, por la cantidad de pacientes (1408) también de Amid Patel: Usefulness of ivermectin in covid-19 illness. Habia sido publicado en abril de 2020 y fue retirado en julio de 2021. Los dos artículos fueron retirados sin ningún aviso previo y figuran como retractados.

Finalmente un estudio de Pierre Kory (Noruega, Reino Unido y Estados Unidos), un conocido defensor del tratamiento con ivermectina, que publicó un artículo el 1 de enero y fue retractado el 1 de marzo de 2021. Tampoco su estudio habia sido citado en los metanálisis. La publicación se hizo en Frontiers of Pharmacology. El estudio trataba sobre los beneficios en la prevención y tratamiento de la ivermectina en covid-19.  El autor se habia hecho mundialmente conocido al declarar el año pasado ante un Comité del Congreso de los Estados Unidos, sobre este tratamiento. 

Conclusiones

De los 9 metanálisis el ensayo clínico de Elgazzar influyó en al menos 6 metanálisis (3 a favor y tres sin beneficio encontrado). Dos estudios lo excluyeron explicitamente (Cochrane y Deng) y otro fue anunciado en la misma revista (Hill et al). Solo uno, el de Roman, no lo incorporó ni tampoco explicó porqué lo excluyó. La influencia que tuvo este estudio varió entre un 4% a un 20%.

Estudios como TOGUETHER 2 en Brasil (1355 pacientes que no muestran significancia para mortalidad ni para infección sintomática)** e I-TECH (~ 500 pacientes, estudio en Malasia*) este último tampoco encuentran una diferencia a favor del tratamiento. Por lo que dada la cantidad de personas que aportan (~ 1855 pacientes) pudieran cambiar el resultado. Aun no están publicados oficialmente, por lo que tampoco es posible encontrarlos en una búsqueda bibliográfica.

La base de datos de Clinical Trials reporta que hay 27 estudios que se han completado y al menos 33 aun reclutando pacientes.  Se espera que entre agosto de 2022 y principios de 2023 un gran estudio clínico de 15 mil personas pueda arrojar resultados, y nosotros esperamos que ya sea tarde y estemos transitando una fase endémica. 

Los nuevos metanálisis que se realizen deben incluir a los nuevos estudios, en general no favorables al tratamiento, y excluir a aquellos que fueron retractados. Seguramente así lo harán en Colaboración Cochrane, que ya habian identificado 38 estudios. De ser así nada modificaria la revisión Cochrane, o el metanálisis de Deng, quienes no encontraron beneficios para este fármaco.

Los metanálisis no tienen un resultado único, por lo general estan evaluando distintos efectos, con distintos números de pacientes. Por ello se reportan diferentes los resultados de mortalidad, internación, calidad de vida (Problem Oriented Evidence that Matters) de los estudios de clearence viral (Disease Oriented Evidence). Debieramos leer con más cuidado los estudios de mortalidad, que son los que más importan en este caso. 

Si le resultó aburrido no se preocupe, porque es aburrido. Por lo que le dejo una imágen de una vasija etrusca del 430 A.C. Hay algunas cosas más sobre metanálisis e ivermectina, en especial vinculados a uno que se hace "en tiempo real", pero por estos días no lo terminé de escribir. Así que, por suerte para usted, no será hoy. 

Referencias

1. Popp  M, Stegemann  M, Metzendorf  et al.  Ivermectin for preventing and treating Covid-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 7. Art. No.: CD015017. DOI: 10.1002/14651858.CD015017.pub2. Visto el 28 de noviembre de 2021. [PDF]

2. Yuani M Roman, Paula Alejandra Burela, Vinay Pasupuleti, Alejandro Piscoya, Jose E Vidal, Adrian V Hernandez, Ivermectin for the Treatment of Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials, Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab591, https://doi.org/10.1093/cid/ciab591 [PDF]

3.  Deng J, Zhou F, Ali S, Heybati K, Hou W, Huang E, Wong CY. Efficacy and safety of ivermectin for the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. QJM. 2021 Sep 27:hcab247. doi: 10.1093/qjmed/hcab247. Epub ahead of print. PMID: 34570241; PMCID: PMC8500108. [Pubmed]

4.  Andrew Hill, Anna Garratt, Jacob Levi, Jonathan Falconer, Leah Ellis, Kaitlyn McCann, Victoria Pilkington, Ambar Qavi, Junzheng Wang, Hannah Wentzel, Meta-analysis of Randomized Trials of Ivermectin to Treat SARS-CoV-2 Infection, Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue 11, November 2021, ofab358, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358

5. Zein AFMZ, Sulistiyana CS, Raffaelo WM, Pranata R. Ivermectin and mortality in patients with COVID-19: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized controlled trials. Diabetes Metab Syndr. 2021 Jul-Aug;15 (4):102186. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102186. Epub 2021 Jun 27. PMID: 34237554; PMCID: PMC8236126.[Pubmed]

6. Outcomes of Ivermectin in the treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Alex Castañeda-Sabogal, Diego Chambergo-Michilot, Carlos J. Toro-Huamanchumo, Christian Silva-Rengifo, José Gonzales-Zamora, Joshuan J. Barboza. medRxiv 2021.01.26.21250420; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250420

7. Andrew Bryant, MSc,  Theresa A. Lawrie, y otros . Clinica Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19 Infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines  American Journal of Therapeutics 28, e434–e460 (2021)  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8248252/pdf/ajt-28-e434.pdf

8. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020 Jul 30;370:m2980. doi: 10.1136/bmj.m2980. Update in: BMJ. 2020 Sep 11;370:m3536. Update in: BMJ. 2020 Dec 17;371:m4852. Update in: BMJ. 2021 Mar 31;372:n858. Erratum in: BMJ. 2021 Apr 13;373:n967. PMID: 32732190; PMCID: PMC7390912. [Texto completo]

9. Kow CS, Merchant HA, Mustafa ZU, Hasan SS. The association between the use of ivermectin and mortality in patients with COVID-19: a meta-analysis. Pharmacol Rep. 2021 Oct;73(5):1473-1479. doi: 10.1007/s43440-021-00245-z. Epub 2021 Mar 29. PMID: 33779964; PMCID: PMC8005369. [Pubmed]

Estudios retractados

10. Samaha AA, Mouawia H, Fawaz M, et al. Effects of a Single Dose of Ivermectin on Viral and Clinical Outcomes in Asymptomatic SARS-CoV-2 Infected Subjects: A Pilot Clinical Trial in Lebanon [retracatado en: Viruses. 2021 Oct 26;13(11):]. Viruses. 2021;13(6):989. Published 2021 May 26. doi:10.3390/v13060989

11. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, et al. . Efficacy and safety of Ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. Res Square. 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-100956/v2. Available at: https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v2 . Acceso el 29 de noviembre 2021 [CrossRef] [Google Scholar]

12. Este metanálisis también fue a favor del tratamiento, no lo comenté porque no mostró ningún criterio de selección, incluyó el estudio de Elgazzar, y 37 estudios más, con más de 15.000 personas:  Karale et al. Clinical outomes associated with Ivermectin use in covid-19: an updated systematic review and meta-analysis. Chest. 2021 Oct;160(4):A584–5. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.562. Epub 2021 Oct 11. PMCID: PMC8503130. [Texto completo]

13.  Estudio primario en Corrientes (Arg) que tampoco demostró diferencia para IVM, en: Vallejos, Julio et al. “Ivermectin to prevent hospitalizations in patients with COVID-19 (IVERCOR-COVID19) a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.” BMC infectious diseases vol. 21,1 635. 2 Jul. 2021, doi:10.1186/s12879-021-06348-5 [Pubmed]

14. Estudios fraudulentos

15. Febrero 2022 se publica el estudio I-TECH sin diferencias a favor de ivermectina  Lim SCL, Hor CP, Tay KH, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. Published online February 18, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0189

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Ivermectina y Metanálisis III

Agradecimiento: a Iñaki Sánchez Amezua y Vicente Bigorra Rubio por acercarme el estudio I-TECH.

** Gracias también, y como siempre a Martín Cañas, que me acercó datos del estudio TOGUETHER, además de corregirme algunas cosas (el que sabe sabe).