Las nuevas directrices para la diabetes mellitus tipo 2 han pasado de un enfoque basado en la glucemia a un enfoque basado en los resultados, recomendando tratamientos basados en las comorbilidades de los pacientes. Esto significa que buscan resultados del tipo POEM (Problem Oriented Evidence that Matters) más que DOE (Disease Oriented Evidence)
Las glifozinas ahora se recomiendan como tratamiento de segunda línea después de la metformina en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica en las guías estadounidenses y europeas.
Se ha demostrado que las glifozinas reducen sustancialmente el riesgo de insuficiencia cardíaca y progresión de la enfermedad renal en una amplia gama de pacientes con diabetes mellitus en ensayos controlados aleatorios a gran escala.
Los eventos adversos reconocidos con los inhibidores de SGLT2 incluyen infecciones genitales micóticas y depleción de volumen, pero los médicos deben tener en cuenta otros efectos adversos poco comunes pero potencialmente graves, en particular la cetoacidosis diabética (que puede ocurrir en presencia de glucosa en sangre normal o levemente elevada) y posiblemente amputaciones .
Tres ensayos fueron sobre resultados cardiovasculares: EMPA-REG (empagliflozina), Programa CANVAS (ensayos CANVAS y CANVAS-R; canagliflozina) y DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina). Estos ensayos evaluaron el efecto de la inhibición de SGLT2 en un resultado primario de eventos cardiovasculares adversos mayores, definidos como infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte cardiovascular.
Tabla 1: Resumen de los estudios con glifozinas
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Figura 1: Eventos cardiovasculares mayores (ECVM) definidos como: IAM no fatal, ACV no fatal o muerte cardiovascular
Los 3 ensayos de resultados cardiovasculares incluyeron proporciones variables de participantes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (Ver tabla 1). Alrededor del 60% de los participantes en el estudio DECLARE-TIMI no tenía enfermedad cardiovascular previa y, por lo tanto, tenía un riesgo cardiovascular más bajo. Por el contrario, casi 2/3 de los participantes en el Programa CANVAS y todos los participantes en el ensayo EMPA-REG tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Un meta-análisis de 2019 de estos ensayos encontró que la reducción en los eventos cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de SGLT2 se observó principalmente en aquellos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (es decir, para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares). Quizás lo más sorprendente fue que los inhibidores de SGLT2 redujeron constantemente el riesgo de ingreso al hospital por insuficiencia cardíaca en aproximadamente 30%, individualmente y en general en todos los ensayos completados (Figura 2). En contraste con su efecto sobre los principales eventos cardiovasculares, los beneficios para la insuficiencia cardíaca fueron consistentes independientemente de los antecedentes de insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Figura 2 Admisión al hospital por insuficiencia cardíaca
Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de co transportador de sodio-glucosa tipo 2.
Aunque estos ensayos no fueron diseñados inicialmente para evaluar el efecto de la inhibición de SGLT2 en la progresión de la enfermedad renal diabética, los 3 informaron efectos en un resultado renal compuesto, definido como duplicación de la creatinina sérica o disminución del 40% del filtrado glomerular, enfermedad renal terminal o muerte causada por enfermedad renal.
En análisis secundarios, hubo evidencia clara y consistente de reno protección con reducciones de riesgo proporcionales de más del 30% en cada ensayo y en general (Figura 3).
Figura 3: Efecto de daño renal medido por 3 resultados: aumento de la creatininemia al doble, enfermedad renal terminal o muerte por enfermedad renal.
Nota: CI: intervalo de confianza, HR: Hazard Ratio, SGLT2 inhibitor: Inhibidor de co transportador de sodio-glucosa tipo 2.
El ensayo CREDENCE es el más reciente y se diseñó explícitamente para determinar los efectos de las glifozinas en pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal. Todos los participantes tenían diabetes tipo 2 y macroalbuminuria y debían recibir la dosis máxima tolerada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante al menos 4 semanas antes de ser asignados al azar.
El ensayo encontró que la canagliflozina redujo en un 30% el riesgo del resultado compuesto primario de duplicar la creatininemia, la enfermedad renal en etapa terminal o la muerte causada por enfermedad cardiovascular o renal (cociente de riesgos [HR] 0.70, IC 95% 0.59–0.82) con evidencia separada de beneficio solo para la enfermedad renal en etapa terminal (HR 0,68; IC del 95%: 0,54 a 0,86).
La canagliflozina también redujo en un 20% el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (HR 0,80; IC del 95%: 0,67 a 0,95) y en un 39% el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; IC del 95%: 0,47 a 0,80).
¿Cómo logran sus efectos los inhibidores de SGLT2?
En el ensayo CREDENCE, la canagliflozina proporcionó renoprotección hasta un clearence de 30 ml/min/1.73 m2, a pesar de la eficacia glucémica marcadamente atenuada en rangos más bajos de clearence. Los beneficios para los resultados renales son independientes de la HbA1c antes y durante la terapia o por el grado de reducción de la HbA1c.
¿En qué medida los beneficios cardiovasculares y renales de las glifozinas se deben a la disminución de la glucosa? Es probable que varios mecanismos (por ejemplo, reducción del peso corporal, la presión arterial y la albuminuria) contribuyan a la disminución observada en los resultados cardiovasculares y renales. Sin embargo, una de las explicaciones fisiológicas más interesantes es que las glifozinas mejoran la hemodinamia glomerular y sistémica. Está bien establecido que la hiperglucemia crónica promueve la vasodilatación arteriolar aferente, lo que aumenta la presión intraglomerular, un proceso crucial en la patogénesis de la enfermedad renal diabética. Se cree que las glifozinas disminuyen la presión intraglomerular. Al bloquear la recaptación de sodio tubular proximal, estos medicamentos aumentan el suministro distal de sodio a la mácula densa, lo que lleva a una vasoconstricción arteriolar aferente a través de un proceso llamado "retroalimentación tubuloglomerular".
¿Cuáles son los efectos adversos de las glifozinas?
Los datos de seguridad sugieren que las glifozinas generalmente son bien tolerados pero hay algunas cuestiones a tener en cuenta. Pueden producir diuresis osmótica y reducción sintomática del volumen debido a los efectos glucosúricos y natriuréticos (suelen ser de gravedad moderada).
Hay un riesgo tres veces mayor de infecciones micóticas genitales, pero no infecciones del tracto urinario, que en la mayoría de los casos no requiere la interrupción permanente del medicamento (tanto los hombres como las mujeres tienen un mayor riesgo, pero el riesgo absoluto puede ser mayor en las mujeres). Aunque el riesgo absoluto es extremadamente bajo, la FDA emitió recientemente una advertencia sobre el riesgo de gangrena de Fournier, basado en 12 casos que involucraron pacientes que tomaban inhibidores de SGLT2 en análisis de vigilancia posteriores a la comercialización. Si bien esta preocupación ha sido corroborada en una serie de casos recientes, se dió que ocurrieron más casos en participantes tratados con placebo que en el brazo de dapagliflozina en el ensayo DECLARE-TIMI, lo que pone de relevancia los desafíos de interpretar los datos recopilados de forma rutinaria debido a la confusión por indicación y la calidad variable de los informes. A pesar de la incidencia extremadamente baja de este problema y las limitaciones de los datos actuales, se recomienda estar atentos a este resultado poco común, especialmente dada la importancia de su reconocimiento y tratamiento tempranos.
En el Programa CANVAS se observó un aumento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores, principalmente a nivel de los metatarsianos, y un pequeño aumento en el riesgo de fractura (las tasas de amputación en todo el Programa CANVAS fueron de 6.3 y 3.4 por 1000 personas-año con canagliflozina y placebo, respectivamente -HR 1.97, IC 95% 1.41–2.75-). A la luz de estos datos la FDA emitió una comunicación de seguridad para el uso de canagliflozina y el riesgo de amputación. Esto riesgo no se observó en ensayos con empagliflozina o dapagliflozina o en CREDENCE, a pesar de que esos pacientes tenían un riesgo mucho mayor de amputación.
En gran parte debido a su costo, tolerabilidad y seguridad, la metformina sigue siendo la farmacoterapia de primera línea, junto con el manejo integral del estilo de vida.
Figura 4
Según las recomendaciones de las pautas actuales, los inhibidores de SGLT2 deben considerarse como un tratamiento de segunda línea después de la metformina en pacientes con DBT y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. Se recomienda evitarlos en pacientes con antecedentes de cetoacidosis, ya que esto puede identificar un subgrupo de pacientes con deficiencia relativa de insulina u otra predisposición fisiológica a esta afección. La dapagliflozina fue aprobada recientemente para el tratamiento de la diabetes tipo 1 sin embargo, debe evitarse su uso fuera de los ensayos clínicos aleatorizados y sin una consulta cercana con diabetólogos y un plan claro de manejo de la enfermedad, debido al riesgo mucho mayor de cetoacidosis. A pesar de que no se observó ninguna señal de amputación en el estudio CREDENCE, parecería prudente evitar estos agentes en pacientes con isquemia crítica de extremidades o antecedentes de amputación mientras se esperan datos de ensayos en curso, dado el perfil de efectos adversos observado en el Programa CANVAS.
• Asegurarse de que el paciente está clínicamente estable al comenzar con estos medicamentos.
•Considerar reducir la dosis de cualquier diurético de asa concurrente (si el paciente está normo volémico) y ajustar la dosis de insulina de manera apropiada.
•Enfatizar la importancia de la higiene personal para reducir el riesgo de infecciones micóticas.
•En cada consulta, examinar al paciente en busca de signos de isquemia de las extremidades inferiores y considerar la suspensión del fármaco en esos casos.
•Asesorar sobre la suspensión del tratamiento si el paciente no puede comer ni beber o durante una enfermedad aguda.
•Suspender temporalmente el tratamiento antes y después de una cirugía mayor para reducir el riesgo de cetoacidosis.
Conclusión
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