4 de noviembre de 2021

Dosis adicional o tercera dosis

La disminución de la eficacia de las vacunas es un hecho conocido y es la razón por la que se aplican no una, sino hasta tres dosis para prevenir algunas enfermedades comunes en la infancia, y luego refuerzos en el inicio de la edad escolar, y en la adolescencia. Una dosis adicional es la que se da para completar un esquema de vacunación, si la inmunidad no pudo ser alcanzada, y una dosis de refuerzo o booster, es la aplicada como recordatorio una vez que esta ya fue alcanzada.

En las vacunas pandémicas, podía sospecharse, porque ya sucedia con otras vacunas, que la inmunidad estaba disminuida desde el inicio tanto en inmunodeprimidos como en mayores de 65 años. Mientras que en la población general la disminución de anticuerpos en el tiempo es una constante para todas las vacunas, lo que importa conocer ahora es: cuando es el momento en que el número de anticuerpos serán tan bajos tal que tenga relevancia clínica y epidemiológica y amerite una dosis adicional o una dosis de refuerzo. 

Muchos se han preguntado en estos dias porque se necesita una dosis adicional. En realidad lo que está sucediendo es que los fabricantes y los gobiernos creyeron que las vacunas se comportarian igual que se comportaron en la fase 3. Pero en la fase 3 la mayoria de las personas eran voluntarios sanos en el contexto de un ensayo clínico controlado, y con una variante distinta a la delta que hoy predomina, y claro está la vida real es un poco más complicada. Por ello son importantes los estudios de efectividad, los de fase 4, o de la vida real,  que no siempre se publican tantos como con esta epidemia. Y en esa fase se probaron dos dosis, y en la mayoría de los estudios la eficacia se midió a las 2 o 3 semanas. Como se midió? Midieron la elevación del número de anticuerpos, o bien la  disminución del número de infecciones en los vacunados, comparandolos con un grupo control que habian recibido un placebo. 

Es obvio que las previsiones iniciales fueron optimistas, tampoco habia razones para ser pesimista, aunque si para ser cautos sobre un virus que hace dos años no conociamos y sobre el que, en realidad todavia estamos todos aprendiendo. Las nuevas tecnologías como las vacunas de ARNm, no están mostrando ser mejores que las viejas tecnologías de vectores virales o virus inactivados. Ni peores ni mejores, pero si iguales. Desmintiendo asi lo que los estudios iniciales de fase 3 auguraban. No es buena noticia para algunos pero es lo que hay. 

Las vacunas pandemicas reducen el riesgo de infección y de transmisión del virus, pero no lo reducen a cero. Y están demostrando ser muy efectivas para disminuir los casos graves y la mortalidad. También son muy seguras. (12) Y en un contexto donde la circulación del virus aun es alta, resulta necesario maximizar cuanto se pueda todos estos efectos. 

La capacidad del organismo para protegerse generando anticuerpos, después de dos dosis, se ve disminuida en transplantados, pacientes oncológicos o que reciben tratamiento inmunosupresor, mayores de 65 años, aquellos que padecen problemas nutricionales y en pacientes con otras enfermedades crónicas agregadas. La mayoria de estos grupos fueron excluidos de los estudios iniciales, y ahora se observa que es necesario aplicar una dosis adicional.

Muchos pacientes inmunosuprimidos que no han respondido a dos dosis, responden a tres dosis, sin haberse encontrado efectos adversos, según un reciente estudio (21).

Otro tema, y muy distinto, es la disminución a traves del tiempo, del número de anticuerpos en la población general. Varios estudios estan encontrando una disminución de los anticuerpos y un incremento del número de infecciones después de los 6 a 9 meses de aplicada la segunda dosis. 

La disminución de los anticuerpos y el incremento de las infecciones fue reportado inicialmente en Israel, y luego confirmado (10), y aunque la corrrelación entre ambos hechos es clara, correlación no implica causalidad, ya que pudiera ser probable que en la última ola en Israel influyeran también factores tan disímiles como como la desventaja del primer jugador (Israel alcanzó el 50% de vacunados muy temprano, en Marzo de este año, lo que se conoce como first mover disavantaged), hipercontagiosidad de la variante delta, 37% de su población sin vacunar al comenzar la segunda ola en Israel, corto espacio interdosis (3 semanas) que  podria haber dado lugar a una pérdida de la memoria de células B, menor dosis ARNm (Pfizer 30 µg vs Moderna 100 µg),  levantamiento temprano de medidas de restricción y un 17% de población que no era elegible en ese momento para ser vacunada. Que sucedió ya no lo podemos saber porque este pais fue el primero en incorporar la dosis adicional primero en grupos de riesgo y luego en la población general. 

En otros paises y con el avance de la variante delta, la evolución ha sido desigual, aunque en la mayoria hubo incremento de casos pero no acompañado de un incremento proporcional de casos graves y muertes. Lo que sugiere que aún cuando el número de anticuerpos disminuye, la inmunidad celular se mantiene.

No todos los médicos estan convencidos, de esta dosis adicional ahora y en población general, pero si en imunocomprometidos o grupos específicos. No sin razón ya que el número de infecciones sigue siendo un evento raro en inmunocompetentes, y mucho más raro es que hayan casos graves y muertes. Por otro lado también se argumenta, y es cierto, que no se ha terminado de vacunar con dos dosis a los grupos de riesgo. Tampoco ayudaron mucho las previsiones a los 3 meses de iniciada la vacunación, por parte de una farmacéutica de la necesidad de una tercera dosis, lo único que logró fue levantar suspicacias y un rechazo inicial a la idea. Hoy la mitad de la población mundial todavia no ha recibido ni una sola dosis.

Entre los gobiernos ninguno discute la necesidad de otra dosis, lo que se discute es cuando.  En la región Uruguay y Chile la aprobaron en Agosto. Y algo es cierto, cuanto más alejada se necesite implicará que mejor es la inmunidad brindada por las vacunas. Definitivamente estas vacunas no son perfectas, pero es terrorismo sanitario afirmar que son vacunas fallidas. Eso queda para antivacunas que dificilmente frecuentan estas lineas. Más aun, algunas de las vacunas en lactantes necesitan tres dosis y a nadie en su sano juicio se le ocurriria catalogarlas asi. No quita que aprovechemos cualquier oportunidad para pedir por mejores vacunas, de estas vacunas y de las que habia. Y también incorporar a los intervalos entre las dosis como una medida de eficacia.

En este contexto no parece sustentarse todavia, la recomendación del comité asesor en vacunas de la OMS (SAGE o Scientific Advisory Groups of Experts) de una dosis adicional basada en la nacionalidad de las vacunas, y mucho menos con el argumento de la disponibilidad. No será la primera ni la última recomendación que se realiza sin evidencias. Tampoco puede contar como evidencia un artículo de opinión publicado en Nature sin referencia alguna a una publicación revisada por pares. Esos son dobles mensajes, que más que ayudar en una campaña de vacunación, suelen confundir conceptos, paralizar iniciativas y despertar sospechas.

Si hay evidencia que una dosis adicional genera más anticuerpos y menos infecciones y es tan segura como dos dosis. Lo suponiamos también, pero varios investigadores se lo preguntaron y quisieron medirlo, en caso de que alguien tuviera dudas (18,19,20). Los primeros estudios de efectividad en Israel han comenzado a aparecer, y con tres dosis, como era esperable disminuye el número de contagios.

Hasta hoy esto es cierto con todas las vacunas. Sean ARNm o de tecnologias más conocidas. No hay ninguna evidencia que avale todavía una supuesta primacia de una vacuna sobre la otra. Lo que hay sin duda son mejores proveedores de vacunas que otros.

En resumen, si es necesaria una dosis adicional, pero teniendo en cuenta las evidencias actuales debieran ser priorizados quienes son más susceptibles hoy: inmunodeprimidos, mayores de 65 años, aquellos con comorbilidades y personal de salud.  Para agregar, recién luego, aquellos en los que se han cumplido ya 6 meses de su segunda dosis.

En el gráfico, a la derecha, se muestra el esquema que propone el Ministerio de Salud de Argentina, y se hace notar que los esquemas heterólogos o mixtos han sido probados en todo el mundo, con distintas combinaciones de vacunas, no habiéndose encontrado problemas de seguridad o eficacia en ellos. En Argentina la dosis adicional en la población general se aprobó el 9 de Noviembre y las provincias ya han comenzado su implementación.

Con cada respuesta aparecen nuevos interrogantes, pero resulta temerario predecir hoy si necesitaremos, o no, un refuerzo anual en el futuro (16). Tampoco seria una buena noticia, ya que todos esperamos estar pronto fuera de estos tiempos de excepción, y se puede preveer que el cumplimiento de las medidas de vacunación en adultos sea menores. No hay ninguna razón para pensar que el deseo de vacunarse siga tan alto como ahora en un futuro, sin la amenaza de la pandemia, y con una percepción de riesgo mucho menor, la disminución del uso de mascarillas solo es un anticipo de lo porvenir. La mayoria de los adultos que se vacunaron no habian recibido ninguna vacuna en años, o hasta décadas. Sabemos también que el cumplimiento aumenta si reciben alguna recomendación de su médico de confianza, por lo que sin duda en algo los médicos estamos fallando cuando existen bajas tasas de inmunización para otras enfermedades.

Referencias

1. Embi PJ, Levy ME, Naleway AL, et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19–Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults — Nine States, January–September 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 2 November 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7044e3

2. Recomendaciones de dosis adicional. CDC, EMA, OMS.

3. https://www.nature.com/articles/d41586-021-02796-w

4. Disminución del número de anticuerpos a los 6 meses en personas mayores de 65 años e inmunosuprimidas: Levin EG, Lustig Y, Cohen C, Fluss R, Indenbaum V, Amit S, Doolman R, Asraf K, Mendelson E, Ziv A, Rubin C, Freedman L, Kreiss Y, Regev-Yochay G. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N Engl J Med. 2021 Oct 6. doi: 10.1056/NEJMoa2114583. Epub ahead of print. PMID: 34614326. [Pubmed]

5. Disminución de la efectividad para disminuir la infección sintomática y asintomática en Quatar: Chemaitelly H, Tang P, Hasan MR, AlMukdad S, Yassine HM, Benslimane FM, Al Khatib HA, Coyle P, Ayoub HH, Al Kanaani Z, Al Kuwari E, Jeremijenko A, Kaleeckal AH, Latif AN, Shaik RM, Abdul Rahim HF, Nasrallah GK, Al Kuwari MG, Al Romaihi HE, Butt AA, Al-Thani MH, Al Khal A, Bertollini R, Abu-Raddad LJ. Waning of BNT162b2 Vaccine Protection against SARS-CoV-2 Infection in Qatar. N Engl J Med. 2021 Oct 6. doi: 10.1056/NEJMoa2114114. Epub ahead of print. PMID: 34614327. [Pubmed]

6. Disminución de la efectividad con la variante gama, en una cohorte de adultos mayores en San Pablo, vacunados con Coronavac: Ranzani O T, Hitchings M D T, Dorion M, De Agostini T L, de Paula R C, de Paula O F P et al. Effectiveness of the CoronaVac vaccine in older adults during a gamma variant associated epidemic of covid-19 in Brazil: test negative case-control study BMJ 2021; 374 :n2015 doi:10.1136/bmj.n2015

7. Correlación entre la disminución de anticuerpos y el aumento del número de infecciones en una cohorte de 1500 trabajadores de salud en Israel: Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y, Amit S, Lipsitch M et al. Covid-19 Breakthrough Infections in Vaccinated Health Care Workers. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1474-1484. doi: 10.1056/NEJMoa2109072. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34320281; PMCID: PMC8362591. [Pubmed]

8. Aumento de las infecciones en Estados Unidos, discriminados por tipo de vacuna recibida: Breakthrough SARS-CoV-2 infections in 620,000 U.S. Veterans, February 1, 2021 to August 13, 2021. Barbara A. Cohn, Piera M. Cirillo, Caitlin C. Murphy, Nickilou Y. Krigbaum, Arthur W. Wallace
Disminución de la efectividad para todas las variantes ante la variante delta en Israel: Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM, Bodenheimer O, Freedman L, Haas EJ, Milo R, Alroy-Preis S, Ash N, Huppert A. Waning Immunity after the BNT162b2 Vaccine in Israel. N Engl J Med. 2021 Oct 27. doi: 10.1056/NEJMoa2114228. Epub ahead of print. PMID: 34706170. [Pubmed]

11. To boost or not to boost. NEJM Journal Watch. 28 de Septiembre 2021.
 
12. Effectiveness of COVID-19 Vaccines and Post-vaccination SARS-COV 2 Infection, Hospitalization, and Mortality: a Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Kazem Rahmani, Rasoul Shavaleh, Mahtab Forouhi, Hamideh Feiz Disfani, Mostafa Kamandi, Aram Asareh Zadegan Dezfuli, Rozita Khatamian Oskooi, Molood Foogerdi, Moslem Soltani.
Efectividad de Coronavac en una cohorte de 10 millones de personas en Chile: Jara A, Undurraga EA, González C, Paredes F, Fontecilla T, Jara G, Pizarro A, Acevedo J, Leo K, Leon F, Sans C, Leighton P, Suárez P, García-Escorza H, Araos R. Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Chile. N Engl J Med. 2021 Sep 2;385(10):875-884. doi: 10.1056/NEJMoa2107715. Epub 2021 Jul 7. PMID: 34233097; PMCID: PMC8279092. [Pubmed]

14. Mbaeyi S, Oliver SE, Collins JP, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendations for Additional Primary and Booster Doses of COVID-19 Vaccines — United States, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:1545–1552. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7044e2
 
15. Enormes diferencias entre pacientes con 2 y 3 dosis. El Pais. Chile. 5-Nov-2021. 
 
16. Monto AS. The Future of SARS-CoV-2 Vaccination - Lessons from Influenza. N Engl J Med. 2021 Nov 6. doi: 10.1056/NEJMp2113403. Epub ahead of print. PMID: 34739199. [Texto completo]
 
17. Aumento de infecciones, pero no de hospitalizaciones en una cohorte danesa: Cohort study of Covid-19 vaccine effectiveness among healthcare workers in Finland, December 2020 - October 2021. Eero Poukka, Ulrike Baum, Arto A Palmu, Toni O Lehtonen, Heini Salo, Hanna Nohynek, Tuija Leino
Three doses of COVID-19 mRNA vaccination are safe based on adverse events reported in electronic health records. Michiel J.M. Niesen, Colin Pawlowski, John C O'Horo, Doug W Challener, Eli Silvert, Greg Donadio, Patrick J Lenehan, Abinash Virk, Melanie D. Swift, Leigh Speicher, Holly L. Geyer, John Halamka, Aiveliagaram J Venkatakrishnan, Venky Soundararajan, Andrew D. Badley.  
 
19. Aumento de anticuerpos con tercera dosis de Sinovac en Chile: A booster dose of an inactivated vaccine increases neutralizing antibodies and T cell responses against SARS-CoV-2. Bárbara M Schultz, Felipe Melo-González, Luisa F Duarte, Nicolás MS Gálvez, Gaspar A Pacheco, et al.
Effectiveness of BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) COVID-19 booster vaccine against covid-19 related symptoms in England: test negative case-control study. Nick Andrews, Julia Stowe, Freja Kirsebom, Charlotte Gower, Mary Ramsay, Jamie Lopez Bernal
Third COVID-19 Vaccine Dose Boosts Neutralising Antibodies in Poor Responders
Douglas Lake, Alexa J Roeder, Maria J Gonzalez-Moa, Megan Koehler, Erin Kaleta, Paniz Jasbi, John Vanderhoof, Davis Mckechnie, Jack Forman, Baylee Edwards, Alim Seit-Nebi, Sergei Svarovsky

Junio 2022, vs hospitalización Effectiveness of vaccines in preventing hospitalization due to COVID-19: A multicenter hospital-based case-control study, Germany, June 2021 to January 2022.  Anna Stoliaroff, Caroline Peine, Tim Herath, Johannes Lachmann, Achim Doerre, Delphine Perriat, Andreas Nitsche, Janine Michel, Thomas Rinner, Daniel Stern, Fridolin Treindl, Natalie Hofmann, Marica Grossegesse, Claudia Kohl, Annika Brinkmann, Tanja Meyer, Brigitte Dorner, Sascha Hein, Laura Werel, Eberhard Hildt, Sven Glaeser, Helmut Schuehlen, Caroline Isner, Alexander Peric, Ammar Ghouzi, Annette Reichardt, Matthias Janneck, Guntram Lock, Lars Schaade, Ole Wichmann, Thomas Harder
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2 comentarios:

  1. Excelente todo !! La información, la forma de publicarla , la calidad científica y soporte bibliográfico como así los comentarios en cada punto MUCHAS GRACIAS !

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