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28 de julio de 2022

El orígen del Covid-19

Desde los primeros días de la pandemia de COVID-19 , ha habido un debate sobre el origen del virus SARS-CoV-2 , y las dos teorías principales son que fue un evento indirecto de animales salvajes, probablemente originado en el mercado de Wuhan o que había existido una fuga del cercano Instituto de Virología de Wuhan. En realidad, inicialmente hubo acusaciones de que el virus fue diseñado y liberado deliberadamente del laboratorio, pero el examen directo de la genética del virus fue un fuerte argumento en contra de que sea modificado genéticamente. Para ser claros, también hubo debate sobre este tema, pero finalmente surgió un consenso de que el virus no está diseñado. Luego, la hipótesis creada en el laboratorio se reemplazó con la hipótesis de la fuga del laboratorio: que el virus todavía se producía naturalmente, pero se extendió del laboratorio a los técnicos que trabajaban allí, quienes luego propagaron el virus en la comunidad.
Desafortunadamente, esta importante pregunta científica se convirtió en el tema de la política, y muchos en el público tenían opiniones que no se basaban en el estado de la evidencia científica sino en su lealtad política. Incluso hasta un períodico (The Epoch Times, alineado con el ex presidente Donald Trump) no menciona al SARS-CoV-2 sino que habla del "virus del partido Comunista Chino". Dos años después, ¿Cuál es el estado de esa evidencia científica? La investigación se ha movido constantemente en la dirección de la hipótesis del origen del mercado.
Hay varios tipos de evidencia que se puede aportar. Uno es simplemente evidencia de investigación sobre las actividades y eventos que ocurren dentro del laboratorio de Wuhan y el mercado de Wuhan. En este sentido, la OMS ha tenido equipos investigando el laboratorio . No han encontrado evidencia para probar la hipótesis de la fuga de laboratorio, pero tampoco han podido descartarla por completo, y piden aún más investigación. Esto se debe en parte a que China no ha cooperado del todo, en parte a que están muy a la defensiva con respecto a la teoría de la fuga de laboratorio, que consideran que los culpa por la pandemia. Desafortunadamente, esto ha alimentado las teorías de conspiración y ha mantenido viva la idea de la fuga de laboratorio.
Una segunda línea de evidencia es la genética del propio virus. Como se dijo, esto ha descartado en gran medida la noción de que el virus fue modificado genéticamente. Apoya la hipótesis de que el virus surgió naturalmente de las poblaciones animales y luego se propagó a la población humana. Sin embargo, este tipo de examen no ha encontrado la especie específica (el huésped intermedio) o incluso el animal individual en el que surgió la nueva forma del virus. Esto no es sorprendente y no cuestiona la hipótesis del desbordamiento animal, aunque a menudo se usa para hacer precisamente eso. Actualmente , varias especies de animales siguen siendo posibles huéspedes intermedios del SARS-CoV-2, incluidos los visones americanos, los zorros rojos y los perros mapaches, todos los cuales se venden en el mercado húmedo de Wuhan.
El tercer tipo de evidencia que podemos usar para abordar esta pregunta es epidemiológico, rastreando la propagación de los primeros casos de Covid. Esta evidencia siempre ha favorecido a Wuhan como origen, pero, por supuesto, tanto el mercado como el laboratorio de virología están en Wuhan. Necesitábamos datos más precisos para diferenciar estas dos hipótesis. Dos estudios recién publicados (aunque publicados a principios de este año como preprints) defienden firmemente la teoría del mercado. Ya la revista Nature los había comentado a principios del año.
El primer estudio utilizó el análisis genético del virus en los primeros casos para rastrear su origen y propagación. Puede usar el análisis genético para rastrear la propagación a medida que el virus muta rápidamente, dividiéndose en subtipos ramificados identificables por marcadores genéticos. Este análisis encuentra que muy probablemente hubo dos eventos indirectos distintos, no solo uno, aunque ocurrieron juntos en el espacio y el tiempo: en Wuhan a fines de noviembre y principios de diciembre de 2019. 
Los autores concluyen:
Estos hallazgos indican que es poco probable que el SARS-CoV-2 circulara ampliamente entre los humanos antes de noviembre de 2019 y definen la estrecha ventana entre el momento en que el SARS-CoV-2 saltó por primera vez a los humanos y el momento en que se informaron los primeros casos de COVID-19. Al igual que con otros coronavirus, la aparición del SARS-CoV-2 probablemente se debió a múltiples eventos zoonóticos.
Este es un golpe de cuerpo a la hipótesis de la fuga de laboratorio. El segundo estudio luego da el golpe de gracia. Rastrearon los primeros casos de COVID y también observaron muestras de ADN ambiental para rastrear dónde pudo haber estado el virus en ese momento. 
Ellos encontraron:
Que los mamíferos vivos susceptibles al SARS-CoV-2 se vendieron en el mercado a fines de 2019 y, dentro del mercado, las muestras ambientales positivas para el SARS-CoV-2 se asociaron espacialmente con vendedores que vendían mamíferos vivos. Si bien no hay pruebas suficientes para definir los eventos anteriores y las circunstancias exactas siguen siendo oscuras, nuestros análisis indican que la aparición del SARS-CoV-2 se produjo a través del comercio de vida silvestre en China y muestran que el mercado de Huanan fue el epicentro del inicio de la pandemia de Covid-19.
Su evidencia muestra que el virus estaba en el mercado y los primeros casos probablemente ocurrieron en el mercado. 
El autor principal, Michael Worobey 
, caracterizó los datos de esta manera : En una ciudad que cubre más de 7,770 kilómetros cuadrados, el área con la mayor probabilidad de contener la casa de alguien que tuvo uno de los primeros casos de Covid-19 en el mundo era un área de unas pocas cuadras de la ciudad, con el mercado de Huanan justo en su interior.
Los datos son incluso visualmente convincentes, como puede ver en la imagen principal. Estos datos son casi imposibles de alinear con la hipótesis de la fuga de laboratorio. Tendría que creer que hubo dos eventos de fuga de laboratorio, los cuales fueron rápidamente al mercado de Huanan y propagaron el virus. Eso representa un alegato especial de nivel épico y no es un razonamiento epidemiológico sólido.
En este punto, la hipótesis de la fuga de laboratorio debería estar científicamente muerta. La hipótesis dominante, que el Covid-19 resultó de eventos de contagio zoonóticos en el mercado de Huanan, ahora ha surgido como una conclusión bastante sólida. Es fundamental entender esto, ya que se relaciona con nuestros esfuerzos para prevenir futuros eventos indirectos, pero además porque la reticencia vacunal en muchos países se encuentra asociada a las teorías del diseño. Se vendieron más de 47000 animales vivos individuales de 38 especies diferentes en el mercado de Huanan entre mayo de 2017 y noviembre de 2019. Además, las condiciones eran a menudo antihigiénicas e inseguras. Este es exactamente el tipo de contacto cercano entre animales y humanos que predispone a eventos secundarios zoonóticos.

Inicialmente publicado por Steven Novella en Science Based Medicine. 
Relacionado
Referencias
1. Pekar JE, Magee A, Parker E, Moshiri N, Izhikevich K, Havens JL, Gangavarapu K, Malpica Serrano LM, Crits-Christoph A, Matteson NL, Zeller M, Levy JI, Wang JC, Hughes S, Lee J, Park H, Park MS, Ching KZY, Lin RTP, Mat Isa MN, Noor YM, Vasylyeva TI, Garry RF, Holmes EC, Rambaut A, Suchard MA, Andersen KG, Worobey M, Wertheim JO. The molecular epidemiology of multiple zoonotic origins of SARS-CoV-2. Science. 2022 Jul 26:eabp8337. doi: 10.1126/science.abp8337.
2. Worobey M, Levy JI, Serrano LM, Crits-Christoph A, Pekar JE, Goldstein SA, Rasmussen AL, Kraemer MUG, Newman C, Koopmans MPG, Suchard MA, Wertheim JO, Lemey P, Robertson DL, Garry RF, Holmes EC, Rambaut A, Andersen KG. The Huanan Seafood Wholesale Market in Wuhan was the early epicenter of the COVID-19 pandemic. Science. 2022 Jul 26:abp8715. doi: 10.1126/science.abp8715. 

27 de junio de 2022

Cambios en los síntomas del Covid

La enfermedad de COVID-19 es muy variable, desde una infección sin síntomas hasta neumonía y consecuencias potencialmente mortales. 
Síntomas como fiebre, tos o pérdida del sentido del olfato (anosmia) o del gusto (ageusia), pueden ayudar a detectar tempranamente si la enfermedad está presente. Colaboración Cochrane realizó ya dos actualizaciones sobre el tema. La última a mediados de 2021.

Los signos y síntomas fueron tratados como un test diagnóstico, por lo que sugiero repasarlo. Es decir se evaluó la sensibilidad y la especificidad para cada uno de ellos. Recordemos que la sensibilidad es la probabilidad de que el paciente tenga el síntoma si la enfermedad está presente (tasa de verdaderos positivos) y la especificidad expresa la probabilidad de que el paciente no tenga el síntoma si el paciente está sano (tasa de verdaderos negativos). 

Veamos:

La fiebre apareció en el 37% de los pacientes con Covid-19. Es decir que la sensibilidad fue del 37% y no se presentó en el 75% de quienes estaban sanos o tenían otra enfermedad (o sea la especificidad). 

Hay una forma de saber si la fiebre, o cualquier síntoma, es buena para discriminar enfermos de sanos y es a través del coeficiente de probabilidad positivo. Los enfermos se expresan con la sensibilidad y los sanos se calculan como 1- la probabilidad de un verdadero negativo, es decir la especificidad. Entonces sería Sensibilidad/1-Especificidad, o más fácilmente usar una calculadora. 

En el caso de la fiebre la sensibilidad el  coeficiente de probabilidad positivo es 1.48. Eso quiere decir que cuando un paciente tiene fiebre tiene 1.5 veces más probabilidades de que tenga Covid-19. No es mucho, pero lo cierto es que la fiebre no es un síntoma muy específico y por tanto no permite discriminar bien. 

Un buen coeficiente de discriminación es cuando está por encima de 5 o más, y uno malo es cuando se acerca al uno, porque en este último caso nos estará diciendo que el síntoma puede aparecer 1 vez en enfermos pero también 1 vez en sanos (1:1)

La tos parece tener la sensibilidad más alta, es decir que es el síntoma que más suele aparecer. Hasta en un 62% y la especificidad es baja, del 45%. Pero el coeficiente de probabilidad es apenas de 1.1, muy pobre el síntoma para discriminar si el paciente está enfermo de Covid o no.

El dolor de garganta tiene un coeficiente de probabilidad positiva de 0.8, pero al ser menor a 1 también nos permite discriminar ya que su presencia aumenta la probabilidad de tener una enfermedad infecciosa distinta de la Covid.

La disnea tuvo una sensibilidad del 23% y una especificidad del 75%, lo que le dá un coeficiente de probabilidad del 0.96, es decir muy cerca de 1 y por ende con muy poca capacidad para discriminar como único síntoma.

Mientras que la fatiga tiene una sensibilidad del 40 % y su especificidad es del 73,6%. Por lo que la fatiga tiene un coeficiente de probabilidad de 1.5, muy parecido a la fiebre, es bajo pero su presencia aumenta ligeramente la probabilidad de tener Covid-19.

La anosmia sola, la ageusia sola y la anosmia o ageusia tuvieron sensibilidades resumidas por debajo del 50 % pero especificidades resumidas por encima del 90 %. 

La anosmia tuvo una sensibilidad del 26 % y una especificidad del 94 %. Es decir que tuvo un coeficiente de probabilidad de 4.5. Es decir aparece en un cuarto de los pacientes, pero cuando está presente la probabilidad de tener Covid se multiplica por 4.5

La ageusia por su parte aparece en un 23% de los pacientes con Covid (sensibilidad del 23%) y también es muy específica (especificidad del 92) %, por lo que el coeficiente de probabilidad es de 3.1.

El informe Cochrane señala que aunque anosmia y ageusia son síntomas muy específicos no alcanzan el umbral de 5 para considerarlos como síntomas de alerta. Aunque la mayoría de la gente y de los médicos lo hemos usado a diario para reconocer a la enfermedad. 

En la era de las subvariantes de ómicron

La mayoría ha intentado buscar síntomas diferenciados con cada una de las variantes que han ido apareciendo. Pero fuera del acortamiento del período de contagio con las variantes delta y ómicron, o de la disminución del tiempo de enfermedad o de la gravedad en personas totalmente vacunadas, era poco lo que se había agregado, sin embargo un reciente estudio de investigadores del Imperial College of London, publicado en un preprint parece modificar esto. 

Según el estudio llevado adelante desde el inicio de la pandemia, como parte del estudio REACT-1,  y con distintas variantes, los pacientes con la subvariante BA.2 de ómicron tienen en promedio 6 síntomas vs 4.6 de la subvariante BA.1 de ómicron y delta, pero menos para otras variantes como Alfa o la original. Es decir que pese a lo que se ha hablado de la menor gravedad de ómicron los pacientes tienen más síntomas con esta variante y por ende menor capacidad de llevar adelante actividades diarias. También los investigadores encontraron una mayor carga viral con BA.2.

Sin embargo síntomas que son característicos de las variantes salvajes, alfa y delta como la pérdida del gusto y del olfato son menos frecuentes con la variante ómicron, por lo que la sensibilidad de este síntoma ha disminuido. Un reciente artículo señala que la anosmia que aparecía hasta en un 50% de los pacientes con la variante salvaje, se redujo al 44% con la variante delta y a un 17% con la variante ómicron.

Esta reducción de los síntomas se confirma en un estudio en Rio de Janeiro, donde la disfunción olfativa se vio en el 52% de 4,227 participantes durante el período de la variante salvaje. La incidencia del síntoma cayó al 27% durante la variante gama, subió al 42% durante la variante delta y bajó a casi el 6% con la variante ómicron. 

Los síntomas de un cuadro clínico de vías aéreas respiratorias superiores son mucho más frecuentes con ómicron. Lo que ya en diciembre de 2021 había reportado el British Medical Journal. El síntoma más frecuente en pacientes infectados es la fiebre, en especial durante la infección con la subvariante BA.2

Iacobucci había informado en Diciembre, tras el relevamiento de una plataforma que se utiliza en Reino Unido, donde los pacientes reportan los síntomas de Covid-19 (Zoe) que los cinco síntomas principales informados por los contribuyentes con una prueba de Covid positiva eran secreción nasal (83 %), fatiga (71 %), dolor de garganta (69 %), dolor de cabeza (69 %) y estornudos ( 68%). Es decir síntomas mayoritariamente de una infección de vías aéreas superiores. 

La subvariante de ómicron BA.2, cuando se compara con BA.1 se ha visto más asociada a dolor de pecho, cansancio extremo, rinorrea, estornudos, mialgias, fiebre, escalofríos, obstrucción nasal, cefalea, tos persistente y pérdida de apetito. Síntomas que comparte con otros virus respiratorios y también con la influenza. 

Los autores concluyen que la variación en los síntomas se puede deber tanto a la variante (recordemos que se ha dicho que la variante ómicron tiene más predilección por vías aéreas superiores que variantes anteriores) pero también por el estado de inmunización de las personas, ya sea por infecciones previas o por vacunación.

Por esta razón es esperable que los pacientes sean más sintomáticos, pero la enfermedad evolucione con menor gravedad, ya sea por la variante o por el estado inmunitario. Sin embargo en pacientes de riesgo (no vacunados, mayores de 65 años, inmunodeprimidos, pacientes con comorbilidades) el impacto de la enfermedad por Covid-19 sigue provocando gran tendencia a agravarse y provocar mortalidad. Un reciente estudio también también sugiere que en los pacientes con reinfecciones el riego de mortalidad se duplicaría, pero no evaluó los síntomas durante las reinfecciones.

Artículos relacionados
Referencias
1. Estudio sobre más de 1,2 millones de personas por el CDC en: Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, Marder EP, Raz KM, El Burai Felix S, Tie Y, Fullerton KE. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States, January 22-May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Jun 19;69(24):759-765. doi: 10.15585/mmwr.mm6924e2. PMID: 32555134; PMCID: PMC7302472. [Pubmed]

2. Struyf T, Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Leeflang MMG, Spijker R, Hooft L, Emperador D, Domen J, Horn SR A, Van den Bruel A. Signs and symptoms to determine if a patient presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID‐19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 2.  Accessed 24 December 2021. [Texto completo]

3. Langa, Laura Soldevila et al. “Interpretación de las pruebas diagnósticas de la COVID-19.” FMC : Formacion medica continuada en atencion primaria vol. 28,3 (2021): 167-173. doi:10.1016/j.fmc.2021.01.005 [Texto completo]

4. Iacobucci GCovid-19: Runny nose, headache, and fatigue are commonest symptoms of omicron, early data show doi:10.1136/bmj.n3103

5. Variant-specific symptoms of COVID-19 among 1,542,510 people in England. 
Matthew Whitaker, Joshua Elliott, Barbara Bodinier, Wendy Barclay, Helen Ward, Graham Cooke, Christl A. Donnelly, Marc Chadeau-Hyam, Paul Elliott.