Dos semanas después de enterarse de un grupo preocupante de casos de neumonía en Wuhan, China, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó su primera guía sobre el nuevo coronavirus que se conocería como SARS-CoV-2. Días después, apareció el primer pre-print sobre Covid-19 en el servidor de acceso abierto bioRxiv: un estudio que intentaba modelar la transmisibilidad del virus sobre la base de la escasa información disponible.
Peter Horby, el médico británico y epidemiólogo de enfermedades infecciosas que codirigió uno de los ensayos clínicos más informativos de las terapias de Covid-19, estaba recopilando apresuradamente datos de primera mano sobre los casos a medida que surgían, para estimar qué tan letales podrían ser los adjudicados al nuevo virus. No mucho después, los epidemiólogos Maria Van Kerkhove y Gabriel Leung aterrizaron en China, en una misión para recopilar datos de los funcionarios de salud locales para comprender dónde y cómo se estaba propagando la enfermedad. Los investigadores ya habían confirmado que el virus podría unirse a los receptores ACE2 en las células humanas a través de su proteína de punta. Pronto siguió un tsunami de preprints y artículos.
"Cuando hay tan poca información sobre un nuevo patógeno, cualquier información que pueda tener en sus manos es absolutamente crítica", dice Van Kerkhove, quien entró en acción como líder técnica de la respuesta Covid-19 de la OMS de la misma manera que lo había hecho antes para brotes importantes años antes. Se activó una red global de virólogos y expertos en enfermedades infecciosas, se contactó a los editores de revistas y se compartieron datos no publicados y hallazgos preliminares.
Pero como ocurre con muchos funcionarios de salud pública, con lo que Van Kerkhove no contó fue con la enorme influencia de los preprints, que según ella han sido tanto una bendición como una maldición durante la pandemia. “Al principio era manejable porque había muy pocos (preprints) y eran piezas de información realmente críticas, pero rápidamente se volvió abrumador”.
Una plétora de preprints
A pesar de los inconvenientes y las consecuencias mortales, no hay duda de que la publicación de preprints llegó para quedarse. La pregunta es cómo la ciencia lo manejará. “Estamos en el camino de la ciencia abierta, y ese camino se acelerará”, dice Kyle Sheldrick, médico y "detective de datos" de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia. “Nuestra elección no es si ocurre o no; nuestra elección es si ocurre de manera responsable”.
Entre los primeros en hacer olas, a fines de enero de 2020, se encontraba una preimpresión que sugería que el nuevo coronavirus tenía similitudes "extrañas" con el virus de la inmunodeficiencia humana. Fue rápidamente criticado y retirado de bioRxiv en 48 horas, aunque eso hizo poco para anular las teorías de conspiración que generó. Y pronto fue usurpado por otro estudio cuestionable de seroprevalencia de anticuerpos que insinuaba que las infecciones por SARS-CoV-2 eran más comunes y menos graves de lo que se temía.
Aún así, otros preprints tempranos fueron indispensables, acelerando la comprensión de los datos de una manera que no se había visto en brotes anteriores. Un preprint, que se publicó en medRxiv semanas antes de la revisión por pares y posteriormente se citó en la orientación de políticas nacionales de Europa a África, modeló datos epidemiológicos tempranos para mostrar que la mayoría de los brotes del nuevo patógeno podrían contenerse si más del 70 % de los contactos cercanos fueron rastreados y aislados. Pero aún no estaba claro si las personas transmitían el virus antes de mostrar síntomas y durante cuánto tiempo.
Esos datos llegaron pronto, en otro preprint que mostró que la infecciosidad del SARS-CoV-2 alcanzó su punto máximo hasta tres días antes del inicio de los síntomas, eliminando la ventana de contacto de una semana que tenían los rastreadores con el SARS. Los datos, que se compartieron por adelantado con la OMS y aparecieron en Nature Medicine un mes después, “cambiaron por completo las políticas de cuarentena y rastreo de contactos” para muchos países, porque demostraron que se estaba produciendo una transmisión presintomática, dice Leung, quien se basa en la Universidad de Hong Kong.
Mientras tanto, otra preimpresión que investigaba si el SARS-CoV-2 permanecia en las superficies o en el aire había causado revuelo, y se estaban acumulando muchos más documentos. Encontrar la señal entre el ruido era tarea de las agencias de salud pública. Van Kerkhove dice que ella y sus equipos sopesarían "cada fragmento de evidencia", formando una posición después de criticar la letra pequeña de cada estudio sobre un tema, y nunca mirar un artículo solo. A medida que la pandemia aceleró, Van Kerkhove pasó a utilizar preprints como pistas para anticipar hallazgos llamativos que invariablemente provocarían preguntas en las sesiones informativas públicas.
Van Kerkhove sostiene que, en general, los preprints han sido positivos en esta pandemia, acelerando el ritmo de la investigación e informando directamente las políticas de salud pública. “Pero para muchas personas, creo que aún no se sabe qué tan útiles son [los preprints] porque pueden ser bastante dañinos”, dice. “Pueden desviar una política o pueden llevarte por mal camino si no te mantienes enraizado en la totalidad de la ciencia”.
Descubrimientos que salvan vidas
Sin embargo, los beneficios de las preimpresiones han brillado en tiempos oscuros, dice el biólogo celular y analista de datos Jonathon Coates de la Universidad Queen Mary de Londres. Un destacado claro es el primer resultado del ensayo UK-RECOVERY, que se expandiría hasta convertirse en el ensayo clínico más grande del mundo que prueba las terapias Covid-19. La dexametasona, un esteroide común y barato que puede encontrarse en los estantes de las farmacias, redujo la muerte hasta en un tercio entre los pacientes críticos con asistencia respiratoria.
Horby dice: "Lo anunciamos a la hora del almuerzo y, a la hora del té, (la dexametasona) ya se estaba usando en todo el Reino Unido", respaldado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. Seis días después, Horby publicó los resultados en medRxiv. En una semana, el fármaco se estaba utilizando para tratar pacientes en estado crítico en unidades de cuidados intensivos de todo el mundo, incluso en Australia, para gran alivio del especialista en cuidados críticos Andrew Udy del Hospital Alfred en Melbourne, quien documentó el "casi inmediato cambio dramático en el uso de corticosteroides”. En general, el mundo sabía que la dexametasona podía salvar vidas un mes antes de que se publicaran los resultados del ensayo en The New England Journal of Medicine y, para finales de año, el fármaco había salvado aproximadamente un millón de vidas en todo el mundo.
A pesar del impacto global masivo de la dexametasona, Horby dice que la velocidad de la publicación de preprints es un arma de doble filo. Permite un intercambio de datos más rápido en una crisis y permite a los investigadores mejorar su trabajo con comentarios. Pero los preprints también abren la puerta a resultados atractivos de la ciencia descuidada que puede encontrar una audiencia pública antes de la revisión crítica. “Habla de la necesidad de que la ciencia mantenga una vara muy alta en términos de calidad”, dice Horby.
Tratamientos ineficaces
Los servidores de preprints como medRxiv han tomado medidas para combatir el uso irresponsable de preprints, introduciendo medidas de detección adicionales para bloquear manuscritos que ponen en peligro a las personas o amenazan la salud pública, y blandiendo descargos de responsabilidad. La investigación también muestra que la mayoría de los preprints no difieren sustancialmente, en sus resúmenes, figuras o conclusiones, de las versiones revisadas por pares.
Pero una serie de preprints cuestionables que resultaron ser fraudulentos, continuaron reverberando mucho después de que fueran retirados o refutados, ilustra el peligro de los preprints que nunca pasan la revisión por pares.
Entre ellos se encuentra una preprint que ya no existe en línea excepto por el blog de un investigador, el de Carlos Chaccour, investigador de malaria en el Instituto de Salud Global de Barcelona en España, quien criticó los datos. El estudio observacional, publicado en el servidor SSRN a principios de abril de 2020, sugirió que el fármaco antiparasitario ivermectina mejoró la supervivencia. Los datos, de la ahora desacreditada base de datos Surgisphere, incluían más pacientes africanos que casos en el continente africano en ese momento, lo que alarmó a Chaccour. Pero antes de que el estudio desapareciera en algún momento de mayo, el preprint fue citado en un libro blanco del gobierno peruano que recomendaba el uso de ivermectina para tratar el Covid-19 (también en otros países como Argentina). La semana siguiente, fue política nacional, aunque luego se retractaron: Bolivia, Venezuela, India, Sudáfrica y Eslovaquia siguieron su ejemplo.
Las ramificaciones fueron enormes. La popularidad de la ivermectina se disparó antes de que la droga pudiera probarse adecuadamente. Esto también condujo a un daño inmenso. Las personas ingirieron cantidades peligrosas de ivermectina y las llamadas a los centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos se quintuplicaron después de que los médicos presentaran afirmaciones sin fundamento en el Congreso de los Estados Unidos (2). Un estudio sudafricano también descubrió formulaciones de ivermectina que contenían sustancias no declaradas, incluidas las benzodiazepinas, mientras que Papúa Nueva Guinea y Togo lanzaron campañas masivas de administración de medicamentos, desviando los suministros de ivermectina de los programas de enfermedades tropicales desatendidos que están abordando enfermedades como la oncocercosis.
“Esta historia la pude seguir por los periodistas que me llamaban de diferentes partes del mundo”, dice Chaccour, quien desde un inicio instó a sus pares a mantener el rigor científico, incluso en tiempos de pandemia. “Hay una necesidad, paradójicamente, de bajar el ritmo y comprometerse con pasos muy firmes, porque hasta la gota más pequeña puede provocar una ola enorme”, dice ahora.
Errores de revisión por pares
El ritmo de publicación de la pandemia también magnificó las deficiencias en la revisión por pares. Muchos investigadores, incluido Coates, señalan que las publicaciones de revistas son potencialmente mucho más peligrosas que los preprints no examinados si los lectores asumen que la revisión por pares equivale a ciencia de calidad certificada.
En el caso de la hidroxicloroquina, un estudio francés con “graves deficiencias metodológicas” aceptado para su publicación en marzo de 2020 menos de un día después de que la presentación impulsara la demanda mundial de un medicamento que, según los autores, anulaba la carga viral. Las recetas para el medicamento contra la malaria se dispararon, principalmente entre los médicos que nunca lo habían recetado antes, mientras los presidentes y los expertos vendían el tratamiento no probado. Nueve meses después, todavía se recetaba hidroxicloroquina por encima de los niveles normales, a pesar de la evidencia convincente de que era inútil para tratar el Covid-19. El artículo nunca fue retractado.
Pero fueron un par de artículos publicados y retractados por dos de las revistas médicas más prestigiosas del mundo, The Lancet y The New England Journal of Medicine, los que conmocionaron a la comunidad científica después de que las investigaciones descubrieran que gran parte de los datos fueron falsificados. El escándalo de Surgisphere, como se conoció, dejaría a los académicos cuestionando el estado de la ciencia y la revisión por pares.
“Se nos ha hecho creer que la revisión por pares, tal como está actualmente, es el sello de aprobación de la calidad de la investigación, y no siempre es así”, dice Gowri Gopalakrishna, epidemióloga del Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam que ha centrado su atención en integridad de la investigación.
Pero las trampas de la publicación pandémica han planteado algunas preguntas difíciles para la academia misma: sobre los procesos de revisión por pares que carecen de transparencia, las prácticas de ciencia abierta destinadas a fomentar la responsabilidad, las fallas en la integridad científica y la confiabilidad de los metanálisis.
“La velocidad y la intensidad con las que ha salido esta investigación realmente ha puesto una lupa sobre las grietas en la pared, por así decirlo”, dice Gopalakrishna, cuya propia investigación, una encuesta anónima de casi 7000 científicos en universidades holandesas (disponible en MetaArXiv y en proceso de revisión por pares), descubrió que, a mitad de la pandemia, uno de cada dos encuestados admitió haber participado en prácticas de investigación cuestionables.
Metanálisis poco fiables
Según Kyle Sheldrick, que ha pasado incontables horas investigando ciencia pandémica falsa, fraudulenta y errónea, el verdadero peligro radica en los metanálisis, que tienen el potencial de amplificar datos de ensayos defectuosos. Un buen ejemplo es un ensayo egipcio realizado por Elgazzar y sus colegas publicado en Research Square en noviembre de 2020. El ensayo aleatorio individual más grande sobre ivermectina en ese momento, pretendía mostrar que la ivermectina redujo las muertes por Covid-19 en un 90 %, un efecto tan grande que derivó en metanálisis muy citados a favor de la ivermectina.
Pero el preprint, que llevó a Sheldrick y otros cuatro" detectives de datos" a descubrir un puñado más de estudios defectuosos o potencialmente fraudulentos, contenía algunos números imposibles y datos duplicados. La versión preliminar se retiró en julio de 2021 después de que Sheldrick y sus colegas expresaron su preocupación. Sin embargo, los metanálisis que incluyeron el estudio ahora retirado todavía se usan para promover la ivermectina como una droga maravillosa. Como dice el colaborador de Sheldrick, el epidemiólogo Gideon Meyerowitz-Katz: "Nadie se dio cuenta hasta que fue demasiado, demasiado tarde".
El preprint de Elgazzar, que nunca se ha publicado en una revista revisada por pares, también expone las limitaciones de lo que se puede hacer una vez que un preprint resulta ser malo, dice Sheldrick. Los servidores de preprints han demostrado una gran agilidad, retirando manuscritos sospechosos días después de haber sido alertados de una grave preocupación ética, pero dice que debido a que carecen de la autoridad para retractarse formalmente de investigaciones fraudulentas como lo hacen las revistas, los preprints desacreditados pueden continuar ejerciendo influencia en línea.
A pesar de todo, Sheldrick se ha sorprendido por la desfachatez de algunos operadores fraudulentos y su sensación de impunidad. También se pregunta cómo lidiará la ciencia con las prácticas de investigación dudosas cuando la cultura de la investigación médica equipara el profesionalismo con confiar ciegamente en otros académicos. “Estos no son conjuntos de datos que la gente pensó que pasarían un escrutinio serio. Estos son conjuntos de datos que la gente nunca esperó enfrentar un escrutinio serio”, comenta Sheldrick.
Solicitar que los investigadores de ensayos clínicos publiquen datos de pacientes sin procesar para que los metaanalistas los revisen y analicen, al tiempo que excluyen cualquier estudio que no cumpla, podría ayudar a cambiar eso, o al menos prevenir la amplificación de datos defectuosos por metanálisis que tienen el poder de cambiar la práctica clínica y las políticas públicas. “Los metaanálisis con conclusiones erróneas son los artículos más peligrosos que cualquier revista puede publicar”, dice Sheldrick.
Preguntas sobre la calidad de la investigación
Algunos científicos han argumentado que la investigación deficiente es la consecuencia desafortunada pero inevitable de la pandemia, que requería nada menos que ciencia rápida. Otros dicen que los preprints han cumplido su propósito, ayudando a las decisiones de salud pública y acelerando la investigación. Una preocupación es que las ideas atractivas o peligrosas de los preprints se arraiguen mucho antes de que se pueda realizar una investigación más sólida, y la ciencia es notoriamente lenta para corregirse a sí misma.
Gopalakrishna, un defensor de los preprints, dice que la promoción de la ciencia abierta debe ir de la mano con esfuerzos más profundos para mejorar la calidad de la investigación. Esto incluye el intercambio completo de datos, la publicación de informes registrados de los protocolos de estudio antes de que comiencen los ensayos y la publicación de los modelos utilizados en las decisiones políticas, para una mayor transparencia y responsabilidad. “Todos estos son pasos que mejorarán la calidad general de la investigación, ya sean preprints o publicaciones en revistas”, dice.
Sin embargo, un estudio reciente que evaluó los ensayos clínicos de Covid-19 muestra que una proporción considerable de investigadores no están dispuestos a compartir datos libremente, lo que coincide con la experiencia de Sheldrick: "De lejos, el paso más difícil ha sido obtener los datos", para verificar su validez, dice, “porque si estas personas eligen no responder, no hay absolutamente ninguna consecuencia para ellos”.
A Gopalakrishna también le preocupa que los investigadores, las universidades y los institutos sean reacios incluso a discutir las prácticas de investigación deficientes, lo que significa que el mundo académico solo está reaccionando a los síntomas de una investigación descuidada: montones de preprints, decenas de artículos dudosos y algunas retractaciones monumentales, en lugar de investigar su causa raíz. . “Estamos siendo recompensados por la cantidad de publicaciones, y no por la calidad y el rigor de la ciencia”, ni por las contribuciones a la revisión por pares, dice.
Chaccour está de acuerdo en que la mentalidad de "publicar o perecer" de la academia crea incentivos perversos para que los investigadores publiquen rápidamente estudios exagerados o a medias. “Tiene que haber una renovación de la academia y cómo valoramos el trabajo”, dice. Las revisiones posteriores a la publicación pueden ayudar a señalar investigaciones erróneas y ampliar la comunidad de revisores más allá de los que seleccionan las revistas, pero la investigación voluntaria de datos no es sostenible ni está a prueba de fallas. Además, contar con científicos para combatir la desinformación sembrada por los preprints aumenta la presión sobre los investigadores con cargas de trabajo ya intensas, dice Chaccour, quien, como muchos expertos que hablan abiertamente, ha recibido abusos por sus esfuerzos. Algunos incluso enfrentaron amenazas de muerte.
Horby, mirando hacia atrás a los cientos de ensayos pequeños o duplicados que equivalieron a una investigación inútil, dice que parte de la responsabilidad también recae en los financiadores, hospitales y universidades al financiar o aprobar ensayos mal diseñados que seguramente arrojarán resultados débiles o sin sentido. “Tiene que haber algo de culpa ahí, para las instituciones que han permitido que ese tipo de trabajo se haga dentro de sus paredes”, dice.
Espero que este auge de los preprints sea un proceso duradero y que madure con el tiempo a punto que se pueda integrar a las bases de datos como Pubmed. Para facilitar las búsquedas. Los miedos a la calidad parecen infundados ya que el proceso de calidad hace años que también es un problema en las revistas peer-review, y los preprints no lo van a solucionar, si van a solucionar algo que es muy querido por la mayoría de los médicos, y es el acceso a la información libre y abierta.
1. Watson, C. Rise of the preprint: how rapid data sharing during COVID-19 has changed science forever. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01654-6
2. Temple C, Hoang R, Hendrickson RG. Toxic Effects from Ivermectin Use Associated with Prevention and Treatment of Covid-19. N Engl J Med. 2021 Oct 20. doi: 10.1056/NEJMc2114907. Epub ahead of print. PMID: 34670041. [Pubmed]
3. Gopalakrishna, G., Riet, G. t., Vink, G., Stoop, I., Wicherts, J. M., & Bouter, L. (2021, July 6). Prevalence of questionable research practices, research misconduct and their potential explanatory factors: a survey among academic researchers in The Netherlands. https://doi.org/10.31222/osf.io/vk9yt
Imágenes: Fritz Khan (1888-1968). Pintor y ginecólogo alemán. Explicó el funcionamiento de nuestro cuerpo mediante dibujos que imitaban la actividad de una fábrica. Comparaban la tecnología de las máquinas con la de la naturaleza. Sus metáforas y analogías fueron muy exitosas. Combinó lo artístico con lo científico.
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