Efecto "nocebo" en ensayos clínicos con vacunas covid

En los ensayos clínicos de vacunas se compara un grupo que recibe la vacuna versus otro grupo que recibe un placebo. Un placebo, por definición, es una sustancia que no tiene actividad farmacológica. Por lo que teoricamente no debiera hacer bien, ni tampoco hacer mal. Cuando en lugar de encontrar un efecto beneficioso por el placebo, se tiene uno que provoca dolor o daño, se le llama nocebo. Y según una revisión sistemática que se publicó, la mayoría de los efectos secundarios que experimentan las personas en los ensayos clínicos de las vacunas contra el covid pueden atribuirse al efecto "nocebo". El efecto nocebo es como el gemelo malvado del efecto placebo; por ejemplo, aumenta el dolor si una persona anticipa que algo le dolerá.

Investigadores revisaron 12 ensayos clínicos sobre vacunas contra el covid y encontraron que el efecto nocebo representó el 76 % de las reacciones adversas comunes, como dolor de cabeza y fatiga, después de la primera dosis. Esto abrió un debate entre investigadores que argumentan que a los pacientes se les debe informar menos sobre los efectos secundarios para reducir su ansiedad. Mientras que otros pensamos que no solo sería deshonesto, sino también inútil, y hasta perjudicial, ya que el acceso a la información es alto, por lo que solo se lograría retrasar el acceso y estimular lecturas antojadizas de la información, además que ocultar información a pacientes, solo estimula a que se sigan generando mitos y no solo con las vacunas contra el covid.

El estudio destaca que la reticencia vacunal es de al menos un 20% de la población mundial, lo que sin duda es un gran problema de salud pública, no solo para estas vacunas, sino para todas las vacunas. Este artículo se limitó a los efectos adversos a partir de un efecto nocebo, que es apenas uno de los aspectos de la reticencia vacunal. Exactamente un año atrás, el 47% de los encuestados estaba preocupado por los efectos adversos.

Varias revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados con medicamentos han demostrado que la aparición de efectos adversos también puede ser sustanciales en aquellos que recibieron placebo. Los eventos adversos provocados por los placebos se denominan respuestas nocebo y se cree que son causados por ansiedad o por las expectativas de eventos adversos. La investigación emergente ha demostrado que informar a los pacientes sobre las respuestas nocebo y proporcionar un encuadre positivo de los eventos adversos potenciales pueden estar asociados con una reducción de la ansiedad y las respuestas nocebo. Aunque los fenómenos de nocebo se han investigado en muchos contextos relacionados con la medicación, la evidencia de su influencia en la vacunación sigue siendo escasa. Sin embargo, un metanálisis reciente sugirió que una proporción significativa de los que recibieron placebo en los ensayos clínicos de vacunas contra la influenza experimentaron eventos adversos sistémicos, como dolor de cabeza o fatiga, debido a las respuestas de nocebo.

En esta revisión sistemática y metanálisis que incluyen informes de eventos adversos para 45.380 participantes del ensayo, el 35 % de los que recibieron placebo experimentaron efectos adversos después de la primera dosis y el 32 % después de la segunda. Se informaron significativamente más eventos adversos en los pacientes que recibieron las vacunas, pero los eventos adversos en los que recibieron placebo ("respuestas nocebo") representaron el 76% de las reacciones adversas sistémicas después de la primera dosis de la vacuna covid y el 52% después de la segunda dosis.

Los efectos adversos locales fueron vistos en un 24% de los pacientes luego de la primer dosis y un 16% luego de la segunda dosis, y pueden atribuirse al efecto nocebo. El dolor de cabeza y el cansancio fueron los eventos adversos más comunes en los grupos de placebo, experimentados por el 19,3 % y el 16,7 % de los participantes, respectivamente, después de la primera dosis.

El efecto nocebo se vió más entre los que recibieron la segunda dosis, al revés de lo que sucedió entre las personas que recibieron la vacuna.

Luego de una primera dosis el dolor de cabeza, el cansancio, el malestar general y el dolor articular fueron comunes en ambos grupos y parecen haber estado particularmente asociados con el nocebo. Además, los análisis exploratorios sugirieron que las respuestas de nocebo pueden producir eventos adversos de gravedad similares a los de las vacunas activas después de la primera dosis.

Implicaciones de salud

Dada la gran cantidad de personas que han recibido o recibirán una vacuna contra el Covid-19 en el mundo (hasta ahora más de 10.000 millones de dosis aplicadas) los hallazgos de este estudio son importantes para la población general. Los síntomas inespecíficos comunes, como el dolor de cabeza y el cansancio, que según los hallazgos del estudio están particularmente asociados con el efecto nocebo, se enumeran entre los efectos adversos comunes después de la vacunación contra el covid en muchos folletos informativos. Hay evidencia de que este tipo de información puede aumentar los mecanismos nocebo, como la ansiedad y las expectativas relacionadas con los eventos adversos. Además, la información podría dar lugar a una atribución errónea de los síntomas inespecíficos comúnmente experimentados (p. ej., dolor de cabeza o fatiga) como eventos adversos específicos debido a la vacunación, incluso si estos síntomas podrían haber ocurrido en ausencia de recibir cualquier tratamiento. "Por lo tanto, la forma actual de informar al público sobre los posibles efectos adversos de la vacuna a través de folletos y en los medios de comunicación puede provocar o aumentar aún más las respuestas de nocebo". No obstante, es éticamente necesario informar completamente a los participantes sobre los posibles efectos adversos de las vacunas. Los datos emergentes sugieren que la divulgación completa y la educación sobre las respuestas de nocebo pueden ser útiles. Destacar la probabilidad de no experimentar eventos adversos también podría ser beneficioso. Aunque se necesita más investigación sobre estas estrategias de comunicación, la información honesta se suma a la divulgación completa y es poco probable que cause daño. Además, informar al público sobre el potencial de respuestas nocebo puede ayudar a reducir las preocupaciones sobre la vacunación contra el covid, lo que podría disminuir las dudas sobre la vacunación. Al menos eso piensan los autores del estudio de quienes traduje este párrafo casi literalmente.

Limitaciones

Este estudio tiene limitaciones. El número relativamente pequeño de ensayos incluidos y su alta heterogeneidad deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados. La alta heterogeneidad puede haber sido causada por (1) diferentes métodos de evaluación de eventos adversos; (2) diferentes tipos de vacunas probadas (ARNm, vectores virales o virus inactivado), o (3) diferentes probabilidades de recibir una vacuna frente a un placebo en los diferentes ensayos (es decir, las probabilidades de recibir un placebo oscilaron entre el 14 % y el 50 %). La estandarización de la evaluación de eventos adversos podría aliviar la primera de estas causas potenciales, y los metanálisis más amplios deberían investigar el papel de la segunda y tercera causas utilizando la metarregresión. Sin embargo, debido a que los análisis incluyeron ensayos clínicos aleatorizados de diferentes fases de ensayos clínicos y diferentes tipos de fabricación de vacunas que se utilizan actualmente en la práctica, los autores creen que los hallazgos de altas respuestas de efecto nocebo son relevantes para la vacunación contra covid en el día a día.

Conclusiones

En esta revisión sistemática y metanálisis, aproximadamente un tercio de los que recibieron placebo en los ensayos clínicos aleatorizados de la vacuna covid informaron al menos 1 efecto adverso sistémico después de la primera y la segunda dosis, siendo el dolor de cabeza y el cansancio los más comunes. Esta respuesta nocebo representó el 76% de los efectos adversos sistémicos después de la primera dosis de la vacuna covid y el 51,8% después de la segunda dosis. Los programas públicos de vacunación deben considerar estas altas respuestas de nocebo.

Aunque la mayoría de los autores insisten en considerar al efecto placebo, y por ende al efecto nocebo, como un efecto de origen psicógeno, lo cierto es que todavía no hay consenso en la comunidad científica sobre el orígen. En los estudios con otros fármacos se suele encontrar algún efecto placebo hasta en un 35% de los casos, el efecto nocebo es menos reportado, aun cuando en ambos casos puede demostrarse modificaciones orgánicas marcadas. Ian McWhinney lo presentaba ya hace 40 años como una anomalía de la ciencia médica al no poder explicarlo. El hecho de que un efecto adverso sea producido por una sustancia "farmacologicamente inerte", no debiera hacer diferencia a la hora de abordar la dolencia y la preocupación de nuestros pacientes. Pero si puede ser una herramienta para reconsiderar los datos obtenidos a partir de ensayos clínicos aleatorizados y adecuar nuestra narrativa frente a los pacientes.

Referencias

Haas JW, Bender FL, Ballou S, et al. Frequency of Adverse Events in the Placebo Arms of COVID-19 Vaccine Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2143955. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.43955

Imágenes: Xul Solar. Pintor argentino, 1887-1963.