Cualquier serie de datos muestra que desde que existen registros la esperanza de vida sube en ambos sexos, pero esta diferencia persiste. Los primeros registros Argentinos datan de 1883 donde la esperanza de vida en aquel país era de apenas 33 años para ambos sexos.
Las estadísticas nos dicen que la incidencia de enfermedades cardiovasculares y cáncer son mayores entre hombres que en mujeres, pero esa estadística solo explica de qué se mueren los varones, pero no explican la diferencia.
Está claro, con los datos encima de la mesa, que los hombres vivimos menos que las mujeres. Por eso hay más viudas que viudos. Ahora bien, ¿Cómo se explica esta diferencia? Y no es por las razones de una cuenta de videos en twitter.
Está claro, con los datos encima de la mesa, que los hombres vivimos menos que las mujeres. Por eso hay más viudas que viudos. Ahora bien, ¿cómo explicamos esta diferencia? Antaño quizas se recurrió a explicaciones manidas, y seguramente erróneas, relativas a los supuestos esfuerzos en la jornada laboral que realizaban (algunos) hombres frente a la supuesta ausencia de esfuerzos en la jornada laboral que realizaban la mayoría de las mujeres. De lo que se llegaba a deducir que los hombres afrontaban más peligros que las mujeres y de ahí que acabaran muriendo antes. Pero aquella no parecía una explicación razonable. Hubo investigaciones que sugerían que tener dos copias de un mismo cromosoma resultaba, a la larga, más eficaz que tener dos copias diferentes para los cromosomas sexuales. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (XY), mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), aunque en cada célula deben inactivar uno de los dos cromosomas X para mantener la viabilidad celular. Este efecto protector no solo aparecía en la especie humana sino que este estudio realizado por investigadores australianos lo confirmaba en nada menos que 229 especies animales, en las que, en promedio, el sexo homogamético (XX) vivía un 17.6% más que el heterogamético (XY). Este trabajo confirmaba la observación hecha en humanos en otras especies, pero no explicaba por qué los individuos XY vivían menos, cinco años menos para la especie humana.
Existen otras especulaciones que atribuyen esta diferencia de esperanza de vida entre hombres y mujeres a múltiples factores, tanto biológicos como culturales, entre los cuales citan una supuesta mayor propensión de los hombres a ser afectados por enfermedades infecciosas frente a las mujeres, cuyo sistema inmunitario estaría más preparado para luchar contra esas infecciones. Más allá de las especulaciones o explicaciones ad hoc existe la observación científica, la recopilación de datos para su análisis. Este es el punto de inicio de un estudio publicado en la revista Science en el que se atribuye a la pérdida del cromosoma Y por parte de algunas células de la sangre como la razón que explicaría por qué los hombres viven menos que las mujeres. Este trabajo se fijó que en hombres (por lo tanto cuyo par de cromosomas sexuales es XY) la pérdida espontánea del cromosoma Y es relativamente frecuente en células hematopoyéticas, las células de la sangre, como los linfocitos. Técnicamente esa pérdida se conoce como mLOY (mosaic loss of Y chromosome), la pérdida mosaico del cromosoma Y. Mosaico por que no ocurre en todas las células de la sangre. Este mLOY se detecta en el 40% de los hombres de 70 años y en el 57% de hombres de 93 años. La pérdida del cromosoma Y se asocia a peores pronósticos en cánceres de la sangre y a una menor esperanza de vida. También a una mayor probabilidad de desarrollo de tumores sólidos, de alteraciones cardíacas y enfermedades cardiovasculares y hasta de un mayor incremento para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo todo esto son correlaciones descriptivas, nada indica de forma inequívoca que la causa de todas estas patología sea la pérdida del cromosoma Y. Ya sabemos que una correlación no indica causalidad. Hay que hacer experimentos. Y eso es lo que hicieron estos investigadores de un consorcio japonés, sueco y norteamericano, recurriendo a la versátil herramienta CRISPR-Cas9 para eliminar el cromosoma Y de las células de la sangre en ratones.
Usaron una estrategia CRISPR-Cas9 en ratones usando guías ARN (para dirigir el corte de la nucleasa Cas9 en el genoma) complementarias a las secuencias repetidas que hay alrededor del centrómero del cromosoma Y, inactivándolo o eliminándolo, y, con ello, favoreciendo la pérdida del cromosoma Y. Esto no lo hicieron en todas las células del ratón sino solamente en las células de la sangre, aprovechando las células madre hematopoyéticas de un ratón que expresaba constantemente la nucleasa Cas9. Estas células las transfectaron con lentivirus portadores de las guías ARN y marcadores fluorescentes para verificar el proceso. Y luego estas células modificadas, que habían perdido el cromosoma Y con eficiencias muy altas, del 80 al 95% según la guía ARN usada, fueron usadas para transplantarlas a la médula ósea de ratones irradiados a los que se les había eliminado sus propias células madre hematopoyéticas. Estos ratones macho ahora sí que eran similares a lo que ocurre en seres humanos, en los hombres, con la pérdida del cromosoma Y en los linfocitos circulantes mosaicos, entre el 49 y el 81% de las células, con valores similares a los detectados en hombres de edad avanzada. Y estos valores los mantuvieron los ratones editados con CRISPR durante más de 12 meses.
¿Qué les pasaba a estos ratones que tenían en la mayoría de sus células de la sangre un cromosoma menos (39 en lugar de 40, al haber perdido el cromosoma Y? Pues para empezar vivían menos que los ratones sin esa pérdida de cromosoma Y. Y desarrollaban cardiomiopatías con mayor frecuencia, con un ligero pero significativo incremento del tamaño del corazón, que no se correlacionaba con un incremento de peso corporal. También aumentaba la fibrosis en el miocardio de estos ratones editados y disminuía la presión sanguínea. La fibrosis también se observaba en los pulmones y los riñones de estos ratones editados, junto con una pérdida de memoria en test de conducta. Todo ello síntomas previamente descritos en pacientes en los que se detectaba la pérdida del cromosoma Y en un número significativo de sus linfocitos. Pero ahora estos resultados derivaban de un experimento. La aplicación del método científico había permitido comprobar que la eliminación experimental del cromosoma Y en la mayoría de células hematopoyéticas de estos ratones acortaba su esperanza de vida y conducía a la aparición de todos estos síntomas de alteraciones cardiovasculares. Como en los hombres de edad avanzada. Luego podía confirmarse, ahora sí, en estos ratones, que la causa del acortamiento de su vida y de la aparición de estas patologías cardiovasculares derivaba de la eliminación experimental del cromosoma Y. Voilà!
El trabajo publicado en Science contiene muchos más experimentos adicionales, que corroboran las observaciones hechas y comentadas, como por ejemplo la respuesta de estos ratones editados con CRISPR y sin cromosoma Y en sus células sanguíneas a la constricción experimental de la aorta, que causa una mayor infiltración de macrófagos del sistema inmunitario, a diferencia de los ratones controles. Y esta infiltración de macrófagos acaba promoviendo la proliferación de fibroblastos, es decir, la fibrosis que acaba produciendo el fallo cardíaco. Un último conjunto de experimentos de este trabajo aporta incluso una posible solución terapéutica. Este incremento de macrófagos en los ratones editados produce un aumento de la citoquina TGFbeta, que determina el aumento de la fibrosis. Tratando a estos ratones con un anticuerpo monoclonal anti-TGFbeta se puede revertir esta fibrosis, por lo tanto se podrían tratar a los hombres de edad avanzada y con pérdida de cromosoma Y para revertir esta fibrosis que presumiblemente acaba causando esta muerte unos años antes que a las mujeres. Propuesta que deberá ser investigada en un futuro ensayo clínico para ser validada en personas, más allá de la evidencia actual, obtenida en ratones.
El cromosoma Y contiene el gen fundamental, en mamíferos, SRY, un factor de transcripción que dirige el desarrollo sexual del embrión hacia hombres, con las características sexuales y órganos sexuales masculinos. El cromosoma Y es el más pequeño de todos nuestros cromosomas, también en el ratón. En el caso de los hombres apenas contiene 64 genes. Uno de ellos es el gen SRY, pero ahora conocemos otros genes que tienen que ver con el funcionamiento del sistema inmunitario. Por lo tanto, la pérdida del cromosoma Y tendría consecuencias importantes, negativas, precisamente en las células hematopoyéticas que constituyen el sistema inmunitario, y sería esta alteración la que llevaría a la fibrosis que acabaría causando la muerte en los hombres antes que en las mujeres. Ahora ya sabemos por qué hay mas viudas que viudos.
Este es un artículo modificado de una versión original de Lluis Montoliu publicada en GenÉtica, el blog del autor en Naukas.
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