Una forma interesante de seleccionar la literatura médica existente es clasificarla en DOE y POEM o POE.
DOE corresponde a las siglas de Disease Oriented Evidence, o evidencia orientada a la enfermedad, y una abrumadora cantidad de ensayos clínicos corresponden a este tipo de artículos. En ellos el resultado tiene que ver con la etiología o con procesos fisiopatológicos. A estos los llamamos procesos intermedios o más técnicamente "variables subrogadas".
La propio FDA, desde 1992, los utiliza en la aprobación rápida de algunos medicamentos y para tratar condiciones serias en casos que no haya un tratamiento eficaz instaurado. Y define a las variables subrogadas como medidas de laboratorio, imágenes radiológicas, signos físicos o cualquier otra medida que pueda predecir el beneficio clínico pero en si no mide al beneficio clínico esperado.
La FDA sostiene también que al momento de la aprobación debe haber ensayos clínicos confirmatorios en curso. Esto podría hacer pensar que se trata de un mecanismo de excepción pero en 2018 el 73% de los medicamentos aprobados por la FDA utilizaban variables subrogadas.
La mayoría de las agencias de medicamentos del mundo aprueban sistemáticamente medicamentos con estudios de este tipo. Es por ello que proliferan una enorme cantidad de antihipertensivos, antidiabéticos, estatinas y otros medicamentos para problemas crónicos de salud, que no representan un avance médico significativo en el mejor de los casos, y en otros los efectos adversos hacen que el riesgo-beneficio de algunos de esos medicamentos sea cuanto menos cuestionable.
La
utilización de las variables subrogadas puede acelerar los tiempos de un
ensayo clínico hasta en 11 meses cuando se trata de terapia
anticancerosa, aunque no siempre los resultados pueden ser ratificados
luego con una mayor sobrevida
En definitiva la literatura está llena de estudios con este tipo de resultados pero en poco ayudan a las decisiones clinicas, por lo que los médicos buscamos otro tipo de estudios para ajustarnos a las expectativas de lo que el paciente necesita.
Ningún paciente necesita que un medicamento simplemente baje la tensión arterial, eso lo hacen todos los antihipertensivos, o baje la glucemia (eso también lo hacen todos los medicamentos antidiabéticos), lo que se pretende saber es si estos resultados son relevantes clinicamente también.
Y por relevantes para los pacientes, entendemos que eso sucede cuando un medicamento disminuye la morbilidad, mortalidad, mortalidad o mejora la calidad de vida. Estos parámetros son los que asumimos como relevantes para nuestros pacientes, y por ende los llamamos estudios POEMs (Patient Oriented Evidence that Matters) o POE (Patient Oriented Evidence), problemas orientados a lo que la gente le preocupa, o simplemente, lo que a le importa a la gente.
Ya sabemos que todos los antihipertensivos disminuyen un parámetro fisiopatológico como la tensión arterial, pero crease o no, no todos los antihipertensivos disminuyen los efectos mediatos de la hipertensión como accidentes cerebrovasculares, problemas cardiacos y problemas renales, disminución de los dias de estancia en internación, etc., sólo algunos los hacen.
Esto seria la diferencia entre que un medicamento fuera eficaz y fuera efectivo. Siendo los estudios POEMS o POE los de mayor relevancia cuando queremos evaluar la efectividad.
Un medicamento puede ser altamente eficaz pero a la vez, y debido a sus efectos adversos, ser muy poco efectivo. Esto pasó con dos medicamentos como el rofecoxib, muy útil para disminuir el dolor, pero que aumentaba la mortalidad cardiovascular según un metanálisis en The Lancet. Otro ejemplo clásico son los antiarritmicos, donde acorde a los estudios DOE son eficaces porque disminuyen la presencia de algunos tipos de arritmias, pero en un estudio publicado en el NEJM en 1991 llamado Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) , al menos dos de ellos, la eincainida y la fleicainida mostraron aumentar la mortalidad. Motivo por el cual se discontinuó su uso en la práctica clínica. No son los únicos ejemplos, la literatura médica abunda en ellos, en donde las variables subrogadas de un estudio DOE, no pueden predecir adecuadamente los beneficios finales en los pacientes.
La única solución a esto es una actualización permanente, y afortunadamente algunas revistas publican ocasionalmente algún listado de este tipo de estudios POEMs, y nosotros mismos hemos comentado algunos de estos estudios.
Un listado de estudios POEMs relevantes entre 1988 y 2017 fue publicado en Annals of Family Medicine.
| 1998 | Metformin is best for obese patients with type 2 diabetes mellitus | UK Prospective Diabetes Study Group10 |
| 1999 | β-Blockers are effective in heart failure | Lechat P, et al11 |
| 2000 | 3 Years between Papanicolaou tests are adequate for many women | Sawaya GF, et al12 |
| 2001 | Managing heart rate and rhythm are similar for atrial fibrillation | Hohnloser SH, et al13 |
| 2002 | Hormone replacement overall is not beneficial | Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators14 |
| 2003 | Self-breast examination does not reduce mortality | Thomas DB, et al15 |
| 2004 | Breast cancer screening results in overdiagnosis | Zahl P, et al16 |
| 2005 | Vaccine prevents human papillomavirus infection | Harper DM, et al17 |
| 2006 | Delayed prescription for acute otitis media reduces unnecessary antibiotics | Spiro DM, et al18 |
| 2007 | Home blood glucose monitoring is ineffective for type 2 diabetes mellitus | Farmer A, et al19 |
| 2008 | Intensive control of blood glucose in type 2 diabetes mellitus may be harmful | Gerstein HC, et al20 |
| 2009 | Prostate-specific antigen screening does not reduce mortality from prostate cancer | Andriole GL, et al21 |
| 2010 | Statin + fenofibrate is no better than statin alone in type 2 diabetes mellitus | The ACCORD Study Group22 |
| 2011 | Rivaroxaban is similar to warfarin for patients with nonvalvular atrial fibrillation | Patel MR, et al23 |
| 2012 | Conservative therapy with antibiotics is an option for early uncomplicated acute appendicitis | Varadhan KK, et al24 |
| 2013 | Fasting is not necessary before measuring lipid panels | Sidhu D and Naugler C25 |
| 2014 | Niacin does not improve clinical outcomes in patients with vascular disease | The HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, et al26 |
| 2015 | Steroids are beneficial as adjunctive treatment for community-acquired pneumonia | Siemieniuk RAC, et al27 |
| 2016 | Active surveillance for localized prostate cancer: no increased mortality, but higher rates of clinical progression | Hamdy FC, et al28 |
| 2017 | Semaglutide reduces cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus | Marso SP, et al29 |
En
2021 la discusión sobre la aprobación de medicamentos con estudios DOE,
es decir variables subrogadas, se reavivó con un medicamento para la
enfermedad de Alzheimer. En Junio de 2021 la FDA aprobó un medicamento,
el aducanumab, para la enfermedad de Alzheimer, tras
varios años en que no se había aprobado ninguno, y que es publicitado
como un medicamento que puede disminuir la progresión de la enfermedad.
Haciendo caso omiso a otras discusiones secundarias, por ahora, como el
precio, lo único que ha demostrado el medicamento hasta ahora es
disminuir la producción de beta-amiloide cerebral (la variable subrogada), algo que se ha visto
está asociado con la enfermedad de Alzheimer. Si este medicamento
disminuye o no la progresión de la enfermedad, es algo que aún es
temprano para dilucidar, aunque no observamos ningún estudio clinico en curso con este objetivo. Para marzo de 2022 el precio del medicamento había disminuido en un 50% y había sido rechazado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).
Esperamos que esta breve reseña sirva para orientar
la lectura a la evidencia y priorizar los estudios que responden
mejor a las expectativas de los pacientes (estudios POEMs).
Referencias
Excelente artículo Dr. Roa. 👍🏻
ResponderBorrarbrillante Ruben, muchas gracias
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