La obesidad puede provocar resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia, se asocia con complicaciones como diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y enfermedad del hígado graso no alcohólico, y es factor de riesgo para al menos 12 tipos de cáncer, además de reducir la esperanza y calidad de vida. Además de la disminución de la autoestima y exclusión social que ello provoca. Más recientemente, la obesidad se ha relacionado con un mayor número de hospitalizaciones, la necesidad de ventilación mecánica y la muerte en personas con enfermedad por Covid-19.
Una serie de ensayos clínicos aleatorizados (STEP) se han publicado para demostrar la eficacia de una inyección subcutánea semanal de 2.4 mg de semaglutida en pacientes obesos como complemento de los cambios en los estilos de vida. Todos estos estudios reciben financiamiento de Novo Nordisk. Aunque cada uno tiene un número los estudios no necesariamente fueron publicados en ese órden.
El primer estudio fue realizado por Wilding et al (STEP 1) sobre 1961 pacientes con al menos una comorbilidad que no fuera diabetes y con un Indice de Masa Corporal (IMC) mayor de 30. El 75% fueron mujeres con una edad promedio de 46 años. Al año y medio el promedio de disminución de peso fue del 15% vs 2.4% con placebo y solo un 4.5% de los pacientes abandonaron el tratamiento por efectos adversos moderados o leves en general gastrointestinales. La dieta que recibían tenía un déficit calórico de 500 kcal/dia y realizaban al menos 150 minutos de ejercicio semanal.
Esta disminución del peso se observó en al menos un 86% de los pacientes que recibieron el medicamento perdieron un 5% del peso, y al menos el 70% perdió un 10% de peso, lo que resulta mucho más alta que la eficacia que se conocía de otros medicamentos antiobesidad ya aprobados (entre un 4 a 10% de pérdida de peso). Al menos un tercio de los pacientes disminuyó un 20% el IMC, un objetivo que se alcanza entre 1-3 años con algunas de las cirugías bariátricas que se ofrecen.
También se encontró una reducción significativa de la circunferencia de la cintura, disminución de la tensión arterial sistólica y diastólica, disminución de la hemoglobina glicosilada y de la glucemia en ayunas, disminución de la proteína C reactiva y de los niveles de lípidos en ayunas.
Al inicio del estudio un 84% de los participantes fueron consideradas como prediabéticas y eso disminuyó al 47% al final del estudio.
Resalta también que la calidad de vida mejoró entre quienes recibieron el medicamento, valorados por una encuesta específica (SF-36) y también mejoró la función física (medida por otro cuestionario llamado IWQUOL-Lite-CT por su nombre en inglés Impact of Weight on Quality of Life-Lite Clinical Trials Version)
Este estudio finalizó a las 68 semanas, y también las medidas no farmacológicas que recibían los pacientes. Pero a un grupo de 327 pacientes se realizó una extensión de este estudio hasta las 120 semanas. Estos habían perdido hasta 17.3% de IMC recuperaron 11.6% de IMC y las variables cardio metabólicas halladas en el estudio inicial a las 68 semanas también revirtieron aunque se mantuvo un efecto residual para lípidos y hemoglobina glicosilada.
El gráfico representa la pérdida de peso en las primeras 68 semanas y en el año posterior a finalizar el tratamiento (52 semanas).
Esto significa que los pacientes recuperan dos tercios de su peso tras un año de finalizar su tratamiento. Aunque el peso se mantuvo en un 5% por debajo del peso inicial antes del tratamiento. Y casi la mitad de los pacientes tenían una pérdida de peso de más del 5% a las 120 semanas. Lo que implica que se mantuvo algún efecto residual.
Esta recuperación del peso también se observa para orlistat y lorcaserina a pesar de mantener el estilo de vida. La pregunta es que pasaría si en este grupo se hubiera conservado la actividad física y la dieta.
La diferencia de peso que perdieron, comparando entre hombres y mujeres fue pequeña, pero significativamente menor en hombres y más acentuada entre quienes mayor IMC tenían al inicio. Los pacientes con prediabetes también mostraron una mayor dificultad para disminuir el peso.
Otro estudio STEP 2, sobre 1590 pacientes confirmó los resultados en pacientes diabéticos de tipo 2. El estudio STEP 3 evaluó 611 pacientes sin diabetes pero se agregó terapia conductual también confirmando los resultados.
El estudio STEP 4 también fue realizado en pacientes no diabéticos, evaluando el tratamiento entre las semanas 20 y 68.
El estudio STEP 6 se realizó en Japón y Corea del Sur, porque los autores plantean que existen variaciones en la población y en las definiciones que se utilizan en el este de Asia. Se realizó sobre 427 pacientes y la reducción del peso fue del 13.2%, con una disminución de la grasa abdominal del 40% en promedio. Confirmando los datos iniciales de STEP 1 para esta población.
Otro estudio llamado STEP 8 ha comparado 2.4 mg de semaglutida con 3 mg de liraglutida, un medicamento que ya está aprobado para la obesidad. Lo hicieron en pacientes no diabéticos.
En este estudio la reducción del peso fue del 15.8% entre los que recibieron semaglutida frente al 6.4% en los que recibieron liraglutida y 1.9% entre quienes recibieron placebo. La reducción de más de un 10% del peso corporal se alcanzó en un 70% de los pacientes con semaglutida y en un 25% de los pacientes con liraglutida. En este grupo las interrupciones del tratamiento, por efectos adversos, fueron del 13% para semaglutida y del 27% para liraglutida. El estudio es relevante porque pocas veces dos tratamientos aprobados se comparan entre sí en un mismo ensayo clínico.
La zaga de ensayos clínicos "STEPS" probablemente se seguirá publicando, aun faltan algunos estudios que teóricamente han sido terminados. Sin duda la semaglutida ha abierto una nueva opción frente a aquellos que tenían como única expectativa la cirugía bariátrica. La población en los diferentes estudios prácticamente tenía las mismas características de ser mayoritariamente mujeres y con al menos una comorbilidad. Cerca de 5,000 personas han participado de los ensayos STEPs y este gran número de pacientes en diferentes estudios clínicos le da mayor consistencia a los resultados.
Pero como contraparte parece necesario continuar con un tratamiento sostenido para mantener la disminución del peso y las ventajas cardio metabólicas. Señalamos que en el estudio a largo plazo, más de dos años, no se continuó con una dieta hipocalórica ni se prosiguió con el ejercicio, algo que es habitual de sostener en la práctica clínica. De haberse continuado con ellos probablemente se hubiera observado una ralentización de la pérdida de peso pero sin volver a los valores pre tratamiento. Esto podría ser útil a la hora de determinar el tiempo que la eficacia del tratamiento se sostiene con dieta y ejercicio y evaluar si el tratamiento farmacológico puede ser también dado tras determinados intervalos de tiempo.
En definitiva el semaglutide disminuye significativamente el peso, en pacientes diabéticos y no diabéticos, aun más que otros fármacos aprobados para ello. Mejora la calidad de vida, la resistencia durante el ejercicio físico y los parámetros metabólicos y cardiovasculares. Desafortunadamente la mayoría del efecto se pierde al abandonar el tratamiento.
En Argentina semaglutide está aprobado como tratamiento complementario en la diabetes de tipo 2.
Referencias
1. STEP 1: Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10. PMID: 33567185.
2. Extensión del STEP 1: Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, Van Gaal LF, Kandler K, Konakli K, Lingvay I, McGowan BM, Oral TK, Rosenstock J, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022 Apr 19. doi: 10.1111/dom.14725. Epub ahead of print. PMID: 35441470.
3. STEP 2: Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, Rosenstock J, Shimomura I, Viljoen A, Wadden TA, Lingvay I; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33667417.
4. STEP 3: Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O'Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 10.1001/jama.2021.1831. PMID: 33625476; PMCID: PMC7905697.
5. STEP 4: Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, Lingvay I, Mosenzon O, Rosenstock J, Rubio MA, Rudofsky G, Tadayon S, Wadden TA, Dicker D; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224. PMID: 33755728; PMCID: PMC7988425.
6. STEP 5: no publicado aun.
7. STEP 6. Kadowaki T, Isendahl J, Khalid U, Lee SY, Nishida T, Ogawa W, Tobe K, Yamauchi T, Lim S; STEP 6 investigators. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):193-206. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00008-0. Epub 2022 Feb 4. PMID: 35131037.
8. STEP 7: no publicado aun.
9. STEP 8: Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, O'Neil PM, Rosenstock J, Sørrig R, Wadden TA, Wizert A, Garvey WT; STEP 8 Investigators. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Jan 11;327(2):138-150. doi: 10.1001/jama.2021.23619. PMID: 35015037; PMCID: PMC8753508.
10. Una buena revisión de STEP 1, 2 y 3 Phillips A, Clements JN. Clinical review of subcutaneous semaglutide for obesity. J Clin Pharm Ther. 2022 Feb;47(2):184-193. doi: 10.1111/jcpt.13574. Epub 2021 Dec 28. PMID: 34964141.
11. Seguridad Smits MM, Van Raalte DH. Safety of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 7;12:645563. doi: 10.3389/fendo.2021.645563. Erratum in: Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 10;12:786732. PMID: 34305810; PMCID: PMC8294388.
12. Courcoulas AP. Bariatric Surgery and Cancer Risk. JAMA. Published online June 03, 2022. doi:10.1001/jama.2022.9166
STEP en adolescentes Weghuber, D., Barrett, T., Barrientos-Pérez, M., Gies, I., Hesse, D., Jeppesen, O. K., Kelly, A. S., Mastrandrea, L. D., Sørrig, R., Arslanian, S., & STEP TEENS Investigators. (2022). Once-weekly semaglutide in adolescents with obesity. The New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2208601
Si, Ruben, se están cambiando interesadamente los paradigmas del tratamiento de la DM2.
ResponderBorrarHace pocos días se volvió a evaluar este problema 82º congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2022 en Nueva Orleans (podeis leer los post al respecto que hicimos en el blog de la redGDPS, asistimos on line) habida cuenta que los últimos datos de la semaglutide y sobre todo de la tirzepatida (recientemente aprobada por la FDA) ha llevado a cambiar el objetivo glucéntrico por el adipocéntrico, habida cuenta que más del 80% de los pacientes con DM2 tienen obesidad en dicho país.
Con todo coincido que aún las pérdidas de peso son importantes, también son dosis dependientes, y son parejas a las encontradas con estudios con modificación de los estilos de vida en AP como el Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) que demostró como a partir de pérdidas superiores al 10% del peso corporal son capaces de producir beneficios en individuos con índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 (33,9% de remisión) , y si se llegan a al 15% de alcanzar HbA1c inferiores al 6,5% sin tratamiento antidiabético en un porcentaje muy elevado.
Pero no olvidemos, algo que también se apuntó en dichas mesas que la la cirugía bariátrica, como demostró el Swedish Obese Subjects (SOS) study (Sjöström L et al. JAMA 2012), puede conseguir pérdidas ponderales mantenidas a largo plazo (20 años) entre el 15-28% con remisiones de la DM superiores al 50% y mantenidos, y esto es lo importante que no aporta el tratamiento médico, además de otros efectos en FRCV, en la MCC, MCV y esperanza de vida…sin embargo, en nuestro país se trata de una cirugía inaccesible, postergada a la medicina privada o a unidades criterios muy restrictivos y largas listas de espera
Mateu Seguí Díaz
http://redgedaps.blogspot.com/2022/06/ada-2022-nueva-orleans-es-el.html
http://redgedaps.blogspot.com/2020/09/easd-2020-la-semaglutida-para-el.html
http://redgedaps.blogspot.com/2021/03/el-semaglutide-semanal-en-la-obesidad.html
http://redgedaps.blogspot.com/2022/05/la-cirugia-bariatrica-reduce-la.html
http://redgedaps.blogspot.com/2022/06/ada-2022-nueva-orleans-debe-la-obesidad.html
http://redgedaps.blogspot.com/2022/06/ada-2022-nueva-orleans-tirzepatide-el.html