7 de abril de 2019

Causalidad

En 1965 Bradford Hill estableció 9 principios para establecer la causalidad en epidemiología. Es habitual que pensemos siempre en una relación causa-efecto, pero esta relación temporal puede suceder muchas veces sólo por el azar. No siempre es posible cumplir todos los principios de Bradford Hill para establecer causalidad. Pero algunos son innegablemente mandatorios. En 2010 Holger Schunemann, profesor de la Universidad McMaster y Director de Colaboración Cochrane en Canadá, junto a otros como Gordon Guyatt, escribieron un breve ensayo en donde relatan como el enfoque de valoración de la evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) adopta los criterios de causalidad.

La preocupación inicial era que el enfoque GRADE, para algunos, pareciera dar más valor a los ensayos clínicos aleatorizados que a los estudios observacionales. Por lo que los autores decidieron aclarar esto, a la vez que recordarnos los criterios de causalidad, en epidemiología. Este artículo también es relevante porque destaca el papel que pueden tener los estudios observacionales, por ejemplo, en el seguimiento de la efectividad y los efectos adversos de las vacunas, donde muchos de los informes publicados se basan en base de datos poblacionales de distintos países.  

"Una preocupación principal en la salud pública es que la evidencia de los estudios no aleatorios puede proporcionar una medida más adecuada o mejor disponible del impacto de una estrategia de salud pública, pero que dicha evidencia podría calificarse como de menor calidad en el marco GRADE. 

GRADE, sin embargo, presenta un marco que describe tanto los criterios para evaluar la calidad de la evidencia de la investigación como la solidez de las recomendaciones que incluye consideraciones derivadas de los criterios de Bradford Hill. GRADE pone énfasis en las recomendaciones y en la evaluación de la calidad de la evidencia; GRADE señala que la aleatorización es solo uno de los muchos factores relevantes. Este artículo describe cómo la causalidad puede relacionarse con el desarrollo de recomendaciones y cómo se consideran los criterios de Bradford Hill en GRADE, usando ejemplos de la literatura de salud pública con un enfoque en la inmunización.

En este artículo, los autores describieron la relación de los criterios de Bradford Hill al enfoque GRADE para calificar la calidad de evidencia y fuerza de las recomendaciones. La principal preocupación parece que la evidencia de los estudios no aleatorios puede proporcionar una respuesta más adecuada o o proveer una medida mejor en una estrategia de salud pública

GRADE presenta un marco tal que describe varios criterios para evaluar la calidad de la evidencia de la investigación y la fuerza de las recomendaciones. Al evaluar la calidad de la evidencia, GRADE señala que la aleatorización es solo una de muchos factores relevantes. Además, GRADE no es un instrumento específico para el estrecho campo de las intervenciones terapéuticas."

"Se ha expresado la preocupación de que la inmunidad colectiva (inmunidad de rebaño) como resultado de la inmunización y los efectos indirectos en la co circulación de otros patógenos se determinan típicamente mediante el uso de observación métodos epidemiológicos. Aunque nosotros no estamos en desacuerdo con esta evaluación, nos gustaría señalar que, innovadores ensayos controlados aleatorizados que utilizan la asignación al azar por grupos (clústeres) pueden ser realizado para proporcionar dicha información. 

En segundo lugar, es motivo de preocupación de que un cuasi-ECA que encontró un efecto protector del 94% de una vacuna monovalente vacuna contra el sarampión se clasificó como "moderada nivel de evidencia científica”. Sin embargo, el criterio de "fuerza de asociación" de GRADE se puede aplicar a estudios cuasi-experimentales y estudios observacionales sin principales amenazas a la validez para mejorar la calidad de evidencia. Tal juicio sería posible en esta situación. 

En tercer lugar, se da a entender que las calificaciones GRADE no dan crédito al "gradiente de efectos con una escala de impacto a nivel de población compatible con el grado de cobertura". Sin embargo, nos gustaría aclarar que el criterio de dosis-respuesta de GRADE no se limita solo a la dosis clínica y que se puede aplicar a dichos gradientes a nivel de la población para mejorar la calidad de la evidencia.

Finalmente, se ha especulado que los grupos de presión contra la vacunación pueden abusar de las calificaciones de GRADE. Aunque es posible abusar de cualquier sistema, en el caso de GRADE es igualmente probable que una mayor transparencia proporcionada por el marco de GRADE pueda fortalecer, en lugar de socavar la confianza en las vacunas y otras intervenciones clínicas. 

¿Cómo ve GRADE el papel relativo de los estudios observacionales y los ECA para juzgar la calidad de la evidencia? 

El marco GRADE se aplica a todos los diseños de estudio, pero la aleatorización como enfoque metodológico para proteger contra el sesgo y la confusión se considera muy importante. No obstante, en determinadas situaciones los estudios observacionales pueden aportar información más relevante que los ECA (p. ej., situaciones de seguimiento a largo plazo y cuando los ECA sólo aportan datos muy indirectos). 

¿Un juicio de evidencia de calidad moderada o baja impide que dicha evidencia impulse una recomendación a favor o en contra de una intervención? En el enfoque GRADE, no lo hace. Es posible que los estudios de observación posteriores a la autorización sobre los efectos adversos graves a largo plazo o raros de una vacuna reciban grados de evidencia más bajos, pero un panel puede juzgar que la posibilidad de un daño potencialmente grave es suficiente para hacer una recomendación en contra de una intervención. De hecho, cuando se pasa de la evidencia a las recomendaciones, GRADE no se enfoca solo en la evidencia de la investigación y el marco no se excluye la acción basada en evidencia más baja. (nota: por ejemplo en las notificaciones de efectos adversos)

Los niveles de GRADE también reconoce la amplia gama de posibles juicios que puede hacer un panel, mientras que la aplicación del enfoque GRADE mejora la transparencia con respecto a la evidencia que se consideró y la transparencia en cómo se hicieron los juicios con respecto a la calidad de la evidencia.

Se ha requerido que los criterios de Bradford Hill para evaluar la causalidad se consideren en el marco GRADE. Los autores están de acuerdo en que estos Hill siguen siendo, más de medio siglo después de su descripción, factores relevantes que influyen en nuestra confianza en una relación causal. Algunos de estos criterios influyen en nuestra confianza en que las estimaciones de los efectos son correctas o que la asociación entre una exposición y un resultado es confiable antes de emitir un juicio sobre la causalidad. 

Notamos, sin embargo, que hay pasos entre establecer o suponer causalidad y pasar a intervenciones que actúan sobre la relación causal percibida. 

Establecer una relación causal entre una exposición y un resultado no siempre permite una inferencia segura de que todos los métodos de modificación o eliminación de la exposición conducen a cambios en los resultados. (asociación no es causalidad)

Esto es particularmente cierto para las intervenciones complejas que van más allá de las simples intervenciones con medicamentos. (por ejemplo las medidas que se tomaron durante los primeros dos años de pandemia, como distancia social, aislamientos preventivos, uso de mascarilla, etc. todos elementos que son difíciles de valorar en forma independiente). Los juicios involucrados incluyen la confianza en que se puede lograr la eliminación de la exposición y se incluyen en los juicios sobre la validez en GRADE. Sin embargo, GRADE ha adoptado la mayoría de los criterios de Bradford Hill, algunos implícitamente, otros explícitamente. Sin embargo la forma en que GRADE incorpora los criterios de causalidad puede no ser evidente para todos. Por lo tanto, describen cómo se consideran los criterios de Bradford Hill en el enfoque GRADE y, cuando no lo consideran han proporcionado una justificación para no considerar el criterio en particular. 

GRADE define la calidad de la evidencia como la confianza en una estimación del efecto (relación causal) de un cuerpo de evidencia. Por lo tanto, se utilizan términos como upgrading cuando esta confianza aumenta y el término downgrading cuando esta confianza disminuye.

1. Fuerza de asociación: Bradford Hill sugiere que una fuerte la asociación apoya la causalidad. En los estudios se mide con el Odds Ratio o con el Riesgo Relativo, dos medidas de probabilidad. Es más probable que algo sea cierto si la fuerza de asociación es de 2 a 3 veces más cuando la probable causa está presente, que cuando estos valores se acercan al 1 (dónde no habría diferencia entre el "tratamiento" y el placebo por ej.).  En el sistema GRADE, fuertes asociaciones entre una intervención o exposición y un resultado puede llevar a mejorar la calidad de la evidencia, es decir, aumenta nuestra confianza en que la intervención provoca un cambio en la incidencia de ese resultado. Un segundo criterio, la imprecisión (cuando los intervalos de confianza atraviesan el umbral de indiferencia), que limita nuestra confianza en un efecto, incluso si  la asociación es fuerte, puede disminuir nuestra confianza en la magnitud de ese efecto. 

2.  Consistencia. Bradford Hill sugiere que la causalidad es más probable si los resultados de varios estudios de investigación son consistentes. Este criterio se considera directamente en GRADE. El grado de enfoque sugiere degradar la calidad de la evidencia cuando hay evidencia inconsistente, es decir, cuando los estudios de calidad similar muestran una heterogeneidad inexplicada en las estimaciones del efecto. Cuando la asociación se ve en múltiples circunstancias, refuerza la idea de que existe consistencia entre los estudios. Por ejemplo, un solo estudio observacional no sirve para valorar la presencia de miocarditis frente a una vacuna, pero si múltiples estudios muestran que frente a una misma vacuna ARNm, en la segunda dosis, y en personas jóvenes esta incidencia es mayor, los estudios tienen más consistencia. 

3. Temporalidad o idoneidad del diseño del estudio. Bradford Hill describe que debe haber una relación temporal entre la exposición y resultado Es decir que la causa debe estar presente antes que el efecto, suena tonto pero hay gente que lo olvida. Este criterio, en general en estudios observacionales (donde por el tipo de estudios no se puede asegurar que haya sido así), se pueden considerar indirectamente en GRADE en al menos tres formas: 

  • Primero, evidencia de ensayos controlados aleatorios que por defecto pueden establecer esta relación temporal que los estudios observacionales. 
  • En segundo lugar, los estudios observacionales longitudinales que incluyen los grupos de control simultáneos probablemente proporcionarían una mayor calidad evidencia que los estudios transversales. 
  • En tercer lugar, GRADE requiere la consideración crítica de factores de confusión y covariables que pueden ser responsable de una relación espuria al evaluar observaciones diseños de estudio.

Por otro lado muchos consideran a este punto como único argumento de causalidad, lo que se ha dado en llamar "falacia post horc ergo propter hoc". 

4. Gradiente biológico. Como lo describe Bradford Hill,  gradiente biológico entre una exposición y la magnitud de un efecto aumenta la confianza en la causalidad. El criterio de GRADE de mejorar la calidad de la evidencia para una relación dosis-respuesta, es una aplicación directa de este principio. A nivel poblacional el hecho de que la incidencia de mortalidad por Covid-19 disminuyera a medida que aumentaba el porcentaje de cobertura en vacunación, mientras se mantenía la incidencia en grupos no vacunados, es una forma de ver el gradiente, aunque no sirve como única evidencia.

5. Especificidad. Según Bradford Hill, la causalidad es más probable si hay un resultado específico relacionado con una exposición específica en que alterando la causa altera el resultado de la enfermedad. Una causa origina un efecto en particular. Pero a veces las enfermedades, o mejor dicho los síntomas, son productos de múltiples causas. En GRADE este criterio se considera indirectamente en la evaluación de si tanto la exposición como el resultado fueron medidos directamente y formulando la pregunta y seleccionando la población, intervención, comparador y resultado (PICO) en primer lugar. Sin embargo, las exposiciones o intervenciones únicas suelen dar lugar a múltiples resultados y viceversa. Este no es un criterio importante para una evaluación de la efectos de las intervenciones.

6. Plausibilidad biológica. Si la asociación es plausible o no influye en la causalidad en el enfoque de Bradford Hill. GRADE no considera este factor en sentido estricto. Esto está, en parte, relacionado con el hecho de que cada relación puede describirse como plausible dado que los investigadores siempre pensarán en una explicación una vez que una asociación es observada. Sin embargo, GRADE considera parcialmente la plausibilidad en la evaluación de cuán directa se relaciona la intervención con un resultado intermedio. Por ejemplo, con frecuencia aceptaríamos resultados que han respondido repetidamente a las intervenciones de la misma manera que los resultados importantes del paciente. Por ejemplo, aceptamos el uso de los niveles de CD4 y la carga viral del VIH como resultados intermedios aceptables para la mortalidad y otros resultados importantes del paciente, y uno de las razones de esta aceptación es la plausibilidad biológica de que los niveles de CD4 y la carga viral del VIH son determinantes de la enfermedad y éxito de la terapia. Además, GRADE considera la plausibilidad biológica como un criterio para la evaluación de la credibilidad de un efecto de subgrupo observado. Además, al hacer la pregunta de interés y la identificación de pruebas a favor o en contra, el elemento de la plausibilidad biológica se considera indirectamente.

7. Coherencia. Según Bradford Hill, la causalidad es más probable si lo que se observa está respaldado y de acuerdo con la historia natural de la enfermedad, se vincula a la plausibilidad biológica y a la consistencia. GRADE no considera este criterio explícito pero evaluando la validez del resultados incluye estas consideraciones implícitamente, así como formular preguntas de atención médica apropiadas. Es más, se pone un mayor énfasis en la población directa (por ejemplo, resultados importantes a largo plazo), en lugar de resultados a corto plazo durante la formulación de preguntas y la evaluación de la evidencia. En el caso de la miocarditis por algunas vacunas contra Covid-19, el hallazgo es coherente porque también el virus provoca miocarditis.

8. Evidencia experimental. La evidencia experimental aumenta la probabilidad de causalidad. GRADE pone énfasis en diseños experimentales rigurosos y este criterio se considera directamente. Los ECA proporcionan el diseño de estudio experimental ideal para establecer la causalidad donde la aleatorización es el principal factor experimental que aumenta la confianza en las asociaciones. Los ensayos clínicos controlados que comprueban que las vacunas disminuyen la mortalidad por Covid-19 son una evidencia experimental incontrastable. Hasta Junio de 2021, se habían escrito 35 ensayos clínicos controlados randomizados, que fueron sintetizados en un metanálisis y revisión sistemática, solo por dar un solo ejemplo. (Kwasi Korang, Ciapponi et al)

Las fallas en el diseño experimental o la implementación de un ECA conducen a la degradación de la calidad de la evidencia. Los estudios observacionales mejor diseñados experimentalmente con grupos de control independientes se clasificarán como de mayor calidad que los estudios observacionales mal diseñados. 

9. Razonamiento por analogía. Bradford Hill sugiere que las asociaciones similares existentes apoyarían la causalidad. Este criterio se considera indirectamente en el enfoque GRADE. La calidad general de la evidencia no puede disminuir para un solo resultado crítico si existe evidencia de mayor calidad para otros resultados críticos y la asociación tiene una dirección similar. Por ejemplo, si una intervención para reducir la exposición (p. ej., la contaminación del aire) se asocia con mortalidad y enfermedad respiratoria crónica y esto se basa en evidencia de calidad moderada, pero solo existe calidad baja para un tercer resultado, como accidente cerebrovascular, pero todas las asociaciones indican efectos similares, entonces la calidad general no disminuiría debido al resultado único de baja calidad, incluso si es crítico. En definitiva cuando podemos trazar una comparación entre lo que estudiamos y otro evento estudiado entonces refuerza nuestra idea de causalidad.

Además, GRADE considera la evidencia indirecta cuando la evidencia directa no está disponible. 

Los autores creen así que el enfoque GRADE incluye apropiadamente la mayoría de las consideraciones que sugirió Bradford Hill. Finalmente, hay otros dos temas que son relevantes para esta discusión y requieren énfasis. Les recordamos a los usuarios de GRADE que el enfoque separa la calidad de la evidencia de la fuerza de las recomendaciones y que para el énfasis apropiado colocamos la recomendación antes que la calificación de calidad. 

Ninguna recomendación debe venir sin una interpretación adecuada. Los desarrolladores de guías clínicas pueden (y a veces deberían) hacer recomendaciones sólidas sobre la base de evidencia de baja o muy baja calidad, pero GRADE exige que esta situación se describa de manera transparente.  Los detalles sobre el sistema GRADE están publicados en otros lugares, pero en este artículo proporcionamos una breve guía para aquellos que trabajan con diseños de estudios observacionales.

Referencias

1. Schünemann H, Hill S, Guyatt G, Akl EA, Ahmed F. The GRADE approach and Bradford Hill's criteria for causation. J Epidemiol Community Health. 2011 May;65(5):392-5. [Texto Completo]

2. Hill AB. The environment and disease: Association or causation? Proceed Roy Soc Medicine – London. 1965;58:295–300. [PMC free article] [PubMed] []

3. Korang SK, von Rohden E, Veroniki AA, Ong G, Ngalamika O, Siddiqui F, Juul S, Nielsen EE, Feinberg JB, Petersen JJ, Legart C, Kokogho A, Maagaard M, Klingenberg S, Thabane L, Bardach A, Ciapponi A, Thomsen AR, Jakobsen JC, Gluud C. Vaccines to prevent COVID-19: A living systematic review with Trial Sequential Analysis and network meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2022 Jan 21;17(1):e0260733. doi: 10.1371/journal.pone.0260733.

4.  Relative Virulence of SARS-CoV-2 Among Vaccinated and Unvaccinated Individuals Hospitalized with SARS-CoV-2. 

5. Relative Virulence of SARS-CoV-2 Among Vaccinated and Unvaccinated Individuals Hospitalized with SARS-CoV-2.  Alicia A. Grima, Kiera R. Murison, Alison E. Simmons, Ashleigh R. Tuite, David N. Fisman. 

6. beber vino tinto previene el Covid Dai X-j, Tan L, Ren L, Shao Y, Tao W and Wang Y (2022) COVID-19 Risk Appears to Vary Across Different Alcoholic Beverages. Front. Nutr. 8:772700. doi: 10.3389/fnut.2021.772700

7. Gradiente entre dosis vacunas Covid-19. Cell

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